Novel therapeutic approaches using the delivery of specific miRNAs for polyglutamine diseases

使用特定 miRNA 递送治疗多聚谷氨酰胺疾病的新治疗方法

• 批准号: 23390231
• 负责人: ADACHI Hiroaki
• 金额: $ 12.4万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23390231/
• 关键词: 球脊髄性筋萎縮症; アンドロゲンレセプター; CAGリピート; miRNA; CELF2; 運動ニューロン病; 神経変性疾患; miR-196a; ポリグルタミン病; Dicer; AAVベクター; アンドロゲン受容体; トランスジェニックマウス

Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) is an inherited neurodegenerative disorder caused by the expansion of the polyglutamine (polyQ) tract of the androgen receptor. Recent functional studies have shown the potent activity of specific miRNAs as disease modifiers both in vitro and in vivo. Thus, potential therapeutic approaches that target the miRNA processing pathway have recently attracted attention. We demonstrated a novel therapeutic approach using the adeno-associated virus (AAV) vector;mediated delivery of a specific miRNA for SBMA. We found that miR-196a enhanced the decay of the AR mRNA by silencing CUGBP, Elav-like family member 2 (CELF2). CELF2 directly acted on AR mRNA and enhanced the stability of AR mRNA. Furthermore, we found that the early intervention of miR-196a delivered by an AAV vector ameliorated the SBMA phenotypes in a mouse model. Our results establish the proof of principle that disease-specific miRNA delivery could be useful in neurodegenerative diseases.

脊髓延髓肌萎缩症（SBMA）是一种遗传性神经退行性疾病，由雄激素受体的多聚谷氨酰胺（polyQ）通道扩张引起。最近的功能研究表明，特异性miRNA在体外和体内都具有作为疾病调节剂的有效活性。因此，靶向miRNA加工途径的潜在治疗方法最近引起了关注。我们证明了一种新的治疗方法，使用腺相关病毒（AAV）载体介导的SBMA的特异性miRNA的交付。我们发现miR-196 a通过沉默CUGBP，Elav-like家族成员2（CELF 2）增强AR mRNA的衰减。CELF 2可直接作用于AR mRNA，增强AR mRNA的稳定性。此外，我们发现通过AAV载体递送的miR-196 a的早期干预改善了小鼠模型中的SBMA表型。我们的研究结果确立了疾病特异性miRNA递送在神经退行性疾病中可能有用的原则证据。

项目成果

miR-196aはSBMAにおいて異常ARmRNAの不安定化を促進し表現型を有意に改善させる

miR-196a促进SBMA中异常AR mRNA的不稳定并显着改善表型

• 发表时间: 2012
• 作者: 宮崎雄;足立弘明;勝野雅央;南山誠;蒋月梅;土井英樹;松本慎二郎;近藤直英;飯田円;藤内玄規;田中章景;村松慎一;祖父江元
• 通讯作者: 祖父江元

p62/SQSTM1 Differentially Removes the Toxic Mutant Androgen Receptor via Autophagy and Inclusion Formation in a Spinal and Bulbar Muscular Atrophy Mouse Model

• DOI: 10.1523/jneurosci.3021-12.2013
• 发表时间: 2013-05-01
• 期刊: JOURNAL OF NEUROSCIENCE
• 影响因子: 5.3
• 作者: Doi, Hideki;Adachi, Hiroaki;Sobue, Gen
• 通讯作者: Sobue, Gen

Viral delivery of miR-196a ameliorates the SBMA phenotype via the silencing of CELF2

• DOI: 10.1038/nm.2791
• 发表时间: 2012-07-01
• 期刊: NATURE MEDICINE
• 影响因子: 82.9
• 作者: Miyazaki, Yu;Adachi, Hiroaki;Sobue, Gen
• 通讯作者: Sobue, Gen

球脊髄性筋萎縮症に対する分子標的治療法の開発.すべてがわかるALS・運動ニューロン疾患辻省次, 祖父江元編

《关于 ALS 和运动神经元疾病您需要了解的一切》，由 Shoji Tsuji 和 Hajime Sobue 编辑。

• 发表时间: 2013
• 作者: 勝野雅央;足立弘明;祖父江元
• 通讯作者: 祖父江元

ポリグルタミン病の病態解明と治療法の開発

阐明多聚谷氨酰胺疾病的病理学并开发治疗方法