Therapeutic strategy for polyglutamine-mediated motor neuron disease via molecular chaperone-ubiquitin proteasome system

分子伴侣-泛素蛋白酶体系统治疗聚谷氨酰胺介导的运动神经元疾病的策略

• 批准号: 20390243
• 负责人: ADACHI Hiroaki
• 金额: $ 11.9万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20390243/
• 关键词: 球脊髄性筋萎縮症; ポリグルタミン病; 分子シャペロン; ペオニ抽出物; アンドロゲン受容体; CAGリピート; ユビキチン-プロテアソーム系; 17-DMAG; Hsp90阻害剤; トランスジェニックマウス; ユビキチンープロテアソーム系

We administrated the peony extract to male spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) transgenic mouse model (androgen receptor (AR)-97Q or AR-24Q) and examined various neurological and behavioral parameters. Administration of the peony extract markedly ameliorated motor impairments in AR-97Q mice without detectable toxicity, and reduced amounts of monomeric and nuclear accumulated mutant AR. Mutant AR was preferentially degraded in the presence of the compound in both SBMA cell and mouse models when compared with wild-type AR. It also significantly induced Hsp70 and Hsp40. These observations suggest that the compound is a promising therapeutic candidate for polyglutamine (polyQ)-mediated neurodegenerative diseases including SBMA.

我们给雄性脊髓延髓肌萎缩症（SBMA）转基因小鼠模型（雄激素受体（AR）-97 Q或AR-24 Q）施用牡丹提取物，并检查各种神经和行为参数。牡丹提取物的管理显着改善AR-97 Q小鼠的运动障碍，没有可检测到的毒性，并减少单体和核积累的突变体AR的量。与野生型AR相比，SBMA细胞和小鼠模型中存在化合物时，突变型AR优先降解。它还显著诱导Hsp 70和Hsp 40。这些观察结果表明，该化合物是多聚谷氨酰胺（polyQ）介导的神经退行性疾病（包括SBMA）的一种有前途的治疗候选药物。

项目成果

Phase 2 Trial of Leuprorelin in Patients with Spinal and Bulbar Muscular Atrophy

• DOI: 10.1002/ana.21540
• 发表时间: 2009-02-01
• 期刊: ANNALS OF NEUROLOGY
• 影响因子: 11.2
• 作者: Banno, Haruhiko;Katsuno, Masahisa;Sobue, Gen
• 通讯作者: Sobue, Gen

Medical induction of stress response alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease

应激反应的医学诱导可减轻多聚谷氨酰胺介导的运动神经元疾病

• 发表时间: 2009
• 作者: Tohnai G;et al
• 通讯作者: et al

SBMAモデルにおけるプロテアソーム機能と17-DMAGの治療効果

17-DMAG在SBMA模型中的蛋白酶体功能和治疗作用

• 发表时间: 2008
• 作者: 足立弘明;ら
• 通讯作者: ら

17-DMAG ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron dege neration through well-preserved proteasorae function in a SBMA model mouse.

17-DMAG 通过 SBMA 模型小鼠中保存完好的蛋白酶体功能改善多聚谷氨酰胺介导的运动神经元变性。

• 发表时间: 2009
• 期刊: Hum Mol Genet 18
• 作者: Tokui K;et al
• 通讯作者: et al

An oral Hsp9O inhibitor ameliorates phenotypes of the spinal and bulbar muscular atrophy transgenic mouse model

口服 Hsp9O 抑制剂可改善脊髓和延髓肌萎缩转基因小鼠模型的表型

• 发表时间: 2008
• 作者: Adachi H;Tokui K;Katsuno M;Minamiyama M;Doi H;Tanaka F;Sobue G.
• 通讯作者: Sobue G.