The importance of platelet-derived growth factor for the signal transduction in synovial fibroblasts from rheumatoid arthritis.

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Aktivierte synoviale Fibroblasten (SF) in der rheumatoiden Arthritis (RA) sind durch Proliferation, die Produktion von Zytokinen (z.B. IL-6) sowie Matrix-abbauende Proteasen und ihre Inhibitoren maßgeblich an der Gelenkentzündung und -destruktion beteiligt. Sie erhalten ihren Stimulus u.a. durch den "Platelet-derived growth factor" (PDGF). Intrazellulär wird dabei die Aktivierung der intrinsischen Kinaseaktivität des PDGF-Rezeptors (PDGF-R), der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) und der "Mitogen-activated protein kinase" (MAPK)-Kaskaden beobachtet. In Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass Osteoarthritis (OA)-SF auf die Stimulation durch PDGF-BB mit einer Erhöhung der p38-MAPK-Aktivität reagierten, die bei RA-SF nicht beobachtet wurde. Außerdem reagierten OA-SF, aber nicht RA-SF auf diese Stimulation mit einer erhöhten Expression von gewebsprotektiven Proteaseinhibitoren. Im beantragten Projekt soll deshalb die Arbeitshypothese überprüft werden, ob RA-SF eine Teilresistenz gegenüber der gewebsprotektiven Wirkung von PDGF aufweisen. Dazu sollen 1) die Aktivitäten der MAPK und der PI3K in den SF nach Stimulation mit PDGF-BB vergleichend analysiert und mit funktionellen Parametern korreliert werden; 2) die Bedeutung einzelner Schlüsselmoleküle im "PDGF-Signaling" für die o.a. Funktionen mittels spezifischer Inhibitoren oder Funktionsmutanten untersucht, 3) die Effekte der PDGF-Stimulation auf die gesamte Genexpression in SF der RA und der OA analysiert und 4) die Bedeutung der Schlüsselmoleküle mittels Funktionsmutanten bei in-vitro- und in-vivo-Destruktionsmodellen untersucht werden.