Charakterisierung des Einflusses vom TNF-Rezeptor 2 auf die pro-inflammatorischen/pro-destruktiven Eigenschaften von synovialen Fibroblasten in der rheumatoiden Arthritis

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Synoviale Fibroblasten sind durch die Produktion von Zytokinen (z.B. IL-6) sowie die Synthese von Matrix-abbauenden Proteasen maßgeblich an der Gelenkentzündung und -destruktion in der rheumatoiden Arthritis beteiligt. Der "Tumor necrosis factor-a" wird als eines der bedeutendsten Zytokine in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis angesehen. Seine biologische Aktivität wird durch Bindung an zwei verschiedene Rezeptoren vermittelt, den TNF-R1 und TNF-R2. Während eine Aktivierung des TNF-R1 zu einer pro-inflammatorischen/pro-destruktiven Reaktion führt, werden dem TNF-R2 gewebsprotektive Eigenschaften zugeschrieben. Im beantragten projekt soll die Arbeitshypothese überprüft werden, ob eine unterschiedliche Wirkung der TNF-Rezeptoren auf die pro-inflammatorischen/pro-destruktiven Eigenschaften von synovialen Fibroblasten aus der rheumatoiden Arthritis im Vergleich zu denen aus Osteoarthritis und Gelenktrauma vorliegt. Dazu soll der Einfluss einer selektiven Stimulierung der beiden TNF-Rezeptoren auf 1) die Synthese von Zytokinen sowie proteolytischen Enzymen und deren Inhibitoren, 2) die Signaltransduktion und 3) die pro-destruktiven Eigenschaften der Zellen in einem in vitro-Destruktionsmodell untersucht werden. Ziel des Projekts ist es, die relative Bedeutung der beiden TNF-Rezeptoren für die Pathogenese der rheumatoiden Arthritis zu charakterisieren. Aus den Ergebnissen sollen spezifische Therapiestrategien abgeleitet werden, z.B. durch die selektive Inhibierung von pro-inflammatorischen/pro-destruktiven TNF-Rezeptoren bzw. die Stimulation von gewebsprotektiven Rezeptoren anstelle einer riskanten Hemmung aller Effekte von TNF-a.