Drug design based on asparagine synthetase inhibitors

基于天冬酰胺合成酶抑制剂的药物设计

• 批准号: 23510278
• 负责人: HIRATAKE Jun
• 金额: $ 3.58万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23510278/
• 关键词: ヒトアスパラギン合成酵素; 遷移状態アナログ阻害剤; 急性リンパ性白血病; 化学療法; アシルアデニル酸中間体; アデノシンミミック; アシル活性化酵素; アスパラギナーゼ療法; 細胞死誘導; 薬物標的

Human asparagine synthetase (hAS) is responsible for leukemia cells to acquire a resistant phenotype for asparaginase, a currently well-adopted chemotherapy to treat acute lymphoblastic leukemia (ALL). The purpose of this study is to design, synthesis and evaluation of novel and potent inhibitors of hAS for developing a new drug lead for asparaginase-resistant leukemia. According to the catalytic mechanism of hAS, we have developed a series of N-adenosylsulfoximines as transition-state analogue inhibitors of hAS. The N-adenosylsulfoximines were found to inhibit hAS strongly in a time-dependent manner with an overall inhibition constant (Ki*) of 7.6 nM. Interestingly, the N-adenosylsulfoximine caused cell death as well as inhibition of cell proliferation of asparaginase-resistant leukemia cells. Thus we have shown that hAS is a highly promising target for anti-leukemia chemotherapy in the current clinical settings and that the N-adenosylsulfoximines serves as a promising drug lead.

人天冬酰胺合成酶（hAS）是白血病细胞获得对天冬酰胺酶耐药表型的原因，天冬酰胺酶是目前广泛采用的治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）的化疗药物。本研究的目的是设计、合成和评价新型高效的hAS抑制剂，为开发新的治疗天冬酰胺酶耐药白血病的先导药物提供依据。根据hAS的催化机理，我们开发了一系列的n-腺苷基亚胺作为hAS的过渡态类似抑制剂。n -腺苷亚砜亚胺对hAS有较强的抑制作用，总体抑制常数（Ki*）为7.6 nM。有趣的是，n -腺苷基亚砜胺引起细胞死亡，并抑制天冬酰胺酶抗性白血病细胞的细胞增殖。因此，我们已经表明，在目前的临床环境中，hAS是抗白血病化疗的一个非常有希望的靶点，而n -腺苷基亚砜亚胺是一个很有希望的药物先导。

项目成果

4-クマル酸:CoAリガーゼ阻害剤の合成と阻害活性の評価

4-香豆酸：CoA连接酶抑制剂的合成及抑制活性评价

• 发表时间: 2013
• 作者: 平竹潤;切替宏彰;肥塚崇男;渡辺文太
• 通讯作者: 渡辺文太

アスパラギン合成酵素阻害剤の合成ー急性リンパ性白血病の新規治療剤を目指してー

天冬酰胺合成酶抑制剂的合成 - 旨在寻找急性淋巴细胞白血病的新治疗剂 -

• 发表时间: 2011
• 作者: 池内秀幸;Yong-Mo Ahn;音川拓哉;渡辺文太;Nigel G. J. Richards;平竹 潤
• 通讯作者: 平竹 潤

4-クマル酸：CoAリガーゼ阻害剤の合成と阻害活性の評価

4-香豆酸：CoA连接酶抑制剂的合成及抑制活性评价

• 发表时间: 2013
• 作者: 平竹 潤;切替宏彰;肥塚崇男;渡辺文太
• 通讯作者: 渡辺文太

アスパラギン合成酵素阻害剤の合成-急性リンパ性白血病の新規治療剤を目指して-

天冬酰胺合成酶抑制剂的合成 - 旨在寻找急性淋巴细胞白血病的新治疗剂 -

• 发表时间: 2011
• 作者: 池内秀幸; Yong-Mo Ahn;音川拓哉;渡辺文太;Nigel G. J. Richards;平竹潤
• 通讯作者: 平竹潤

A sulfoximine-based inhibitor of human asparagine synthetase kills L-asparaginase-resistant leukemia cells

• DOI: 10.1016/j.bmc.2012.07.047
• 发表时间: 2012-10-01
• 期刊: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
• 影响因子: 3.5
• 作者: Ikeuchi, Hideyuki;Ahn, Yong-Mo;Richards, Nigel G. J.
• 通讯作者: Richards, Nigel G. J.