Discovery of ligands that modulate the pocket structure of vitamin D receptor

发现调节维生素 D 受体口袋结构的配体

• 批准号: 23590135
• 负责人: YAMAMOTO Keiko
• 金额: $ 2.41万
• 依托单位: Showa Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23590135/
• 关键词: ビタミンＤ; ビタミンＤ受容体; アゴニスト; アンタゴニスト; パーシャルアゴニスト; 結晶構造; 核内受容体; ポケット構造; 受容体; 遺伝子転写; アナログ; ビタミンD; ビタミンD受容体

To develop vitamin D receptor ligands which separate the various biological activities of 1a,25-dihydroxyvitamin D3, we focused on the structure of ligand-binding pocket of the receptor, especially the variable part of the pocket. As a result, we discovered vitamin D analogues with a branched side chain that induce structural rearrangement of the amino acid residues lining the ligand-binding pocket. These analogs showed agonistic, partial agonistic or antagonistic activities. By X-ray analysis, we found one of partial agonists exists in two conformations, namely agonist and antagonist conformations, in a single crystal.

为了开发分离1a，25-二羟维生素D3各种生物活性的维生素D受体配体，我们重点研究了1a，25-二羟维生素D3受体配体结合口袋的结构，特别是口袋可变区的结构。结果，我们发现了具有分支侧链的维生素D类似物，其诱导排列配体结合口袋的氨基酸残基的结构重排。这些类似物显示出激动、部分激动或拮抗活性。通过X射线衍射分析，我们发现其中一种部分激动剂在单晶中存在激动剂和拮抗剂两种构象。

项目成果

ビタミンD受容体の活性コンフォメーション形成を阻止するスーパーアンタゴニストの創製研究

研究创建阻止维生素 D 受体活性构象形成的超级拮抗剂

• 发表时间: 2013
• 作者: 加藤晃;吉本暢子;伊藤俊将;山本恵子
• 通讯作者: 山本恵子

結晶構造に基づくビタミンD受容体パーシャルアゴニスト作用の分子基盤研究

基于晶体结构的维生素D受体部分激动作用的分子基础研究

• 发表时间: 2014
• 作者: 穴見康昭;伊藤俊将;山本恵子
• 通讯作者: 山本恵子

22R-アルキルビタミンD誘導体/受容体複合体のX線結晶構造解析

22R-烷基维生素D衍生物/受体复合物的X射线晶体结构分析

• 发表时间: 2013
• 作者: 穴見康昭;吉本暢子;伊藤俊将;山本恵子
• 通讯作者: 山本恵子

ビタミンD受容体の活性型コンフォメーションを阻止するリガンドの設計、合成と生物活性

阻断维生素 D 受体活性构象的配体的设计、合成和生物活性

• 作者: 加藤 晃;吉本 暢子;穴見 康昭;江川 大地;伊藤 俊将;山本 恵子
• 通讯作者: 山本 恵子

ビタミンDと関連タンパク質(CYP,DBP,VDR)の構造生命科学

维生素 D 和相关蛋白质（CYP、DBP、VDR）的结构生命科学

• 发表时间: 2013
• 期刊: ビタミン
• 作者: 嶋田陽介;加藤敦;佐藤香純;中川進平;足立伊佐雄;山本恵子
• 通讯作者: 山本恵子