Discovery of ligands that modulate the pocket structure of vitamin D receptor

发现调节维生素 D 受体口袋结构的配体

• 批准号: 23590135
• 负责人: YAMAMOTO Keiko
• 金额: $ 2.41万
• 依托单位: Showa Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23590135/
• 关键词: ビタミンＤ; ビタミンＤ受容体; アゴニスト; アンタゴニスト; パーシャルアゴニスト; 結晶構造; 核内受容体; ポケット構造; 受容体; 遺伝子転写; アナログ; ビタミンD; ビタミンD受容体

To develop vitamin D receptor ligands which separate the various biological activities of 1a,25-dihydroxyvitamin D3, we focused on the structure of ligand-binding pocket of the receptor, especially the variable part of the pocket. As a result, we discovered vitamin D analogues with a branched side chain that induce structural rearrangement of the amino acid residues lining the ligand-binding pocket. These analogs showed agonistic, partial agonistic or antagonistic activities. By X-ray analysis, we found one of partial agonists exists in two conformations, namely agonist and antagonist conformations, in a single crystal.

为了开发维生素D受体配体，这些配体将1a的各种生物学活性分开，25-二羟基维生素D3，我们专注于受体的配体结合口袋的结构，尤其是口袋的可变部分。结果，我们发现了具有分支侧链的维生素D类似物，该侧链诱导了配体结合口袋内衬里的氨基酸残基的结构重排。这些类似物表现出激动性，部分激动或拮抗活性。通过X射线分析，我们发现一种局部激动剂之一存在于两个构象中，即激动剂和拮抗剂构象中，在单个晶体中存在。

项目成果

ビタミンD受容体の活性コンフォメーション形成を阻止するスーパーアンタゴニストの創製研究

研究创建阻止维生素 D 受体活性构象形成的超级拮抗剂

• 发表时间: 2013
• 作者: 加藤晃;吉本暢子;伊藤俊将;山本恵子
• 通讯作者: 山本恵子

結晶構造に基づくビタミンD受容体パーシャルアゴニスト作用の分子基盤研究

基于晶体结构的维生素D受体部分激动作用的分子基础研究

• 发表时间: 2014
• 作者: 穴見康昭;伊藤俊将;山本恵子
• 通讯作者: 山本恵子

22R-アルキルビタミンD誘導体/受容体複合体のX線結晶構造解析

22R-烷基维生素D衍生物/受体复合物的X射线晶体结构分析

• 发表时间: 2013
• 作者: 穴見康昭;吉本暢子;伊藤俊将;山本恵子
• 通讯作者: 山本恵子

ビタミンD受容体の活性型コンフォメーションを阻止するリガンドの設計、合成と生物活性

阻断维生素 D 受体活性构象的配体的设计、合成和生物活性

• 作者: 加藤 晃;吉本 暢子;穴見 康昭;江川 大地;伊藤 俊将;山本 恵子
• 通讯作者: 山本 恵子

ビタミンDと関連タンパク質(CYP,DBP,VDR)の構造生命科学

维生素 D 和相关蛋白质（CYP、DBP、VDR）的结构生命科学

• 发表时间: 2013
• 期刊: ビタミン
• 作者: 嶋田陽介;加藤敦;佐藤香純;中川進平;足立伊佐雄;山本恵子
• 通讯作者: 山本恵子