Inhibitors of unwanted calcification in serum: Fetuins

血清中不必要的钙化抑制剂：胎球蛋白

• 批准号: 5406504
• 负责人: Professor Dr. Wilhelm Jahnen-Dechent
• 金额: --
• 依托单位: Lehr- und Forschungsgebiet Zell- und Molekularbiologie an Grenzflächen
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Priority Programmes
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2002-12-31 至 2008-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5406504?language=en
• 关键词: Inhibitors; unwanted; calcification; serum; Fetuins

a2-HS-Glykoprotein/Fetuin-A (Ahsg) ist ein Serumprotein, das zur Homöostase des extrazellulären Kalziums beiträgt, indem es die spontane Apatitbildung und damit die Phasentrennung in der Zirkulation verhindert. Ahsg-defiziente Mäuse mit dem genetischen Hintergrund DBA/2 zeigten eine massive ektopische Kalzifizierung in den Weichgeweben. Wir konnten durch elektronenmikroskopische Untersuchungen in vitro zeigen, dass die durch Ahsg hervorgerufene transiente Inhibition der CalziumphosphatPräzipitation auf der Bildung sphärischer, amorpher Aggregate von Ahsg und apatitischem Mineral beruht. Die Inhibition wird durch die hohe Bindungsaffinität der Ahsg-Domäne D1, welche strukturell homolog zu Cystatin ist, an das Mineral vermittelt. Wir untersuchten die Inhibitionsfähigkeit weiterer Mitglieder der Cystatin-Superfamilie und setzten diese in Beziehung mit Computer-modellierten dreidimensionalen Proteinstrukturen. Besagte Struktur-Funktionsbeziehung ergab, dass die starke Bindungsaffinität durch eine außergewöhnlich hohe Dichte saurer Aminosäure-Reste auf einem ausgedehnten b-Faltblatt innerhalb der ersten Cystatin-ähnlichen Ahsg-Domäne beruht. Wir werden im beantragten Projekt die Vorgänge an der Grenzfläche zwischen Protein und Mineral einerseits mit festkörperchemischen Methoden detailliert untersuchen. Andererseits werden wir die Strukturaufklärung von Ahsg weiter vorantreiben. Außerdem werden wir die Entstehung der Sphären und deren pathobiochemische Konsequenzen in vivo nachvollziehen.

α 2-HS-糖蛋白/胎球蛋白-A（Ahsg）是一种血清蛋白，它是细胞外基质的同源物，是自发性的磷灰石形成，并在细胞形成过程中起重要作用。Ahsg-defiziente Mäuse mit dem genetischen Hintergrund DBA/2 zeigten eine massive ektopische Kalzifizierung in den Weichgeweben.我们通过体外电子显微镜观察，发现砷对钙磷结合的瞬时抑制作用，使钙磷结合的钙磷结合体形成无定形的钙磷结合体。这种抑制作用是通过与半胱氨酸蛋白酶抑制剂D1的结合而产生的。我们用三维蛋白质结构的计算机模型研究了胱氨酸-超家族的抑制作用。尽管结构功能很重要，但通过第一个半胱氨酸蛋白酶抑制剂的内部半胱氨酸蛋白酶抑制剂的氨基酸-剩余物的差异，可以启动明显的结合。我们将韦尔登作为一个项目来研究蛋白质和矿物质的相互作用。我们还可以继续使用韦尔登的结构。因此韦尔登将在体内对球体进行检测，并进行病理生化检查。

项目成果

Fetuin-A protects against atherosclerotic calcification in CKD.

• DOI: 10.1681/asn.2008060572
• 发表时间: 2009-06
• 期刊: Journal of the American Society of Nephrology : JASN
• 作者: R. Westenfeld;C. Schäfer;Thilo Krüger;Christian Haarmann;L. Schurgers;C. Reutelingsperger;O. Ivanovski;T. Drueke;Z. Massy;M. Ketteler;J. Floege;W. Jahnen-Dechent