Untersuchung und Modellierung der physiologischen Wirkung neuer, wasserlöslicher Edelmetallnanoparikel

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Im vorangegangenen Projekt wurde die Zytotoxizität von Gold-Nanopartikeln (AuNP) unterschiedlicher Größe und Ligandenmodifizierung untersucht. In einem kombinierten zell- und molekularbiologischen Ansatz wurde gezeigt, dass Triphenylphosphin-modifizierte full shell / magic number Au55-Cluster besonders toxisch sind, größere und kleinere AuNP dagegen weit weniger toxisch. Die Zytotoxizität der prototypischen Au1.4MS-Nanopartikel (Au55-Cluster mit TPPMS als Ligand, Durchmesser der Goldkerne 1.4 nm) beruhte auf oxidativem Stress, der von den Partikeln selbst ausging. Sie sind selbst nicht oxidierbar, katalysieren aber die Bildung von Sauerstoff- Radikalen und fördern so Apoptose und sekundäre Nekrose. Ein kausaler Zusammenhang der Zytotoxizität von AuNP mit ihrer spezifischen Struktur und Ligandenhülle wurde in dieser Eindeutigkeit erstmals gezeigt Damit bieten sich rationale Ansätze zum Design von AuNPs an, die überwiegend zytotoxisch sind, und daher Anwendung als Zytostatika in der Krebstherapie finden können, sowie von AuNP ähnlicher Größe, die überwiegend untoxisch sind und als Fluidphasen- Marker und Kontrastverstärker für diagnostische Zwecke eingesetzt werden können. Durch Funktionalisierung der Ligandenhülle kann zudem das drug targeting und damit die therapeutische bzw. diagnostische Spezifität optimiert werden. Um dieses Potential auszuschöpfen, sollen in diesem Projekt experimentelle Untersuchungen zur Zytotoxizität durch Simulationen begleitet werden. Letztere zielen auf das Verständnis und die Optimierung der Wechselwirkung metallischer Nanoteilchen mit biologischen Membranen und ihrer Wechselwirkung mit ausgewählten Zielmolekülen in der Zelle. Zur Überprüfung der angestrebten Parameter sollen bewährte Zellmodelle verwendet werden, Zum screening in einer Wirbeltierspezies werden wir die Toxizität in Zebrafischen untersuchen. Für therapeutische und diagnostische Anwendungen werden wir erste Versuche in Mäusen durchführen. Diese Untersuchungen sollen durch Toxizitätsstudien an hERG Kanälen, einem etablierten Kontrollsystem zur Früherkennung möglicher Nebenwirkungen von potentiellen Wirkstoffen, begleitet werden. Die Modellierung der Wechselwirkungen der Nanoteilchen im Komplex mit dem hERG Kanal in Korrelation mit experimentellen Daten soll Aufschlüsse auf die Interaktionsmechanismen der Nanoteilchen mit membranständigen Rezeptoren liefern. Der Einsatz durch Simulationen optimierter funktionalisierter Nanoteilchen soll schließlich das gezielte Targeting ausgewählter Zellen in in-vivo Experimenten ermöglichen.