Functional characterization of GEF-H1 a novel guanine nucleotide exchange factor during cytokinesis

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GEF-H1 ist ein neuartiger Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor der Db1-Familie mit RhoA-spezifischer Austauschaktivität. In der Zelle liegen GEF-H1 assoziierte mit Mikrotubuli vor. Die Depolymerisierung von Mikrotubuli führt zur Aktivierung von GEF-H1 und dadurch zur RhoA-abhängigen Reorganisation des Aktinzytoskeletts. Mit der Charakterisierung von GEF-H1 konnte erstmals ein Faktor beschrieben werden, welcher einen direkten "Cross-talk" zwischen Mikrotubuli und Aktinfilamenten ermöglicht. Die Teilung von Zellen setzt eine hohe funktionelle Kooperativität zwischen den Mikrobubuli des Spindelapparates und der Akto-Myosin-haltigen Teilungsfurche voraus. Störungen dieses präzisen Zusammenspiels können zu unkontrolliertem Zellwachstum und zur Entstehung von Krebs führen. Unklar ist bisher, wie dieser essentielle "Cross-talk" während der Zytokinese reguliert wird. GEF-H1 könnte dabei eine Schlüsselfunktion einnehmen. Insbesondere der Aufbau und die genaue Platzierung der Teilungsfurche könnten einer Kontrolle durch GEF-H1 unterliegen. Im Rahmen des beantragten Projekts sollen diese Fragestellungen untersucht werden. Neben der funktionellen Charakterisierung des endogenen GEF-H1 Proteins während der Zytokinese sollen weiterhin mögliche Mechanismen zur Regulation der GEF-Aktivität unter Einbeziehung potentieller Signalübertragungswege und der beteiligten Effektormoleküle analysiert werden. Langfristig könnten die daraus hervorgehenden Erkenntnisse einen entscheidenden Beitrag zur Entwicklung neuer Zytostatika zur Krebstherapie liefern.