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骨関節疾患におけるエピゲノム制御機構の解明

阐明骨关节疾病的表观基因组控制机制

基本信息

批准号：
11F01111
负责人：
今井祐記
金额：
$ 1.02万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

Jmjcドメインを有する蛋白のうち、破骨細胞分化において有意な発現低下を認める遺伝子としてJmjd5を同定した。Jmjd5のノックダウンにより、破骨細胞分化は促進され、また破骨細胞マーカー遺伝子の発現亢進を認めたことから、Jmjd5は破骨細胞分化を負に制御することが明らかとなった。Jmjd5は、H3K36me2の脱メチル化酵素として報告されているが、当該研究においてはその脱メチル化活性が、in vitro及びin vivoにおいても認められなかった事から、他の機能を有する事が推測された。種々の検索により、Jmjd5は、NFATc1蛋白の不安定化を発見した。Jmjd5は、NFATc1を水酸化することで、ユビキチンE3リガーゼであるVHLによるポリユビキチン化を促進し、NFATc1蛋白の分解を促進する事で、破骨細胞分化を負に制御している事が明らかとなった(Youn et al. J Biol Chem 2012)。破骨細胞大量培養系の構築に成功し、その細胞から取得した核抽出液を用いて、生化学的にNFATc1結合因子を同定し、中でも機能未知蛋白質であるOCAN (Osteoclastogenic Co-Activator for NFATc1)に着目した。OCANと同じ画分よりSWI/SNF型クロマチン構造変換複合体の構成因子であるBrg1やBafが同定された事から、OCANは破骨細胞分化課程における新規のWI/SNF型クロマチン構造変換複合体の構成因子であることが推察された。そこで、OCANの強制発現系においてルシフェラーゼ活性を測定したところ、NFATc1の転写活性が促進された。また、OCANのノックダウンにより、破骨細胞分化ならびに分化マーカーの発現が抑制されたことから、OCANはNFATc1の転写活性化因子である事が推察された。そこで、OCANのノックアウトマウスを作出する事で、生体内高次機能を明らかにする事を試みた。

Jmjd5 is the same as Jmjd5. Jmjd5 promotes osteoclast differentiation, and Jmjd5 inhibits osteoclast differentiation. Jmjd5 and H3K36me2 are reported to be involved in the study, and their functions are presumed to be related to their activities in vitro and in vivo. The instability of Jmjd5 and NFATc1 protein was detected in the seed search. Jmjd5, NFATc1, NFATc1, NFc1, NFATc1 The successful establishment of osteoclast mass culture system, the use of nuclear extract, biochemical identification of NFATc1 binding factor, and the discovery of OCAN (Osteogenic Co-Activator for NFATc1) protein with unknown function. OCAN is the same as SWI/SNF, and the constituent factors of SWI/SNF structural transformation complexes are also determined. OCAN is the new constituent factors of WI/SNF structural transformation complexes. In addition, the stress development system of OCAN was determined and the activity of NFATc1 was promoted. The expression of OCAN NFATc1 gene was also investigated. OCAN is a high-level functional entity.