エストロゲンを基軸にしたサルコペニア・骨粗鬆症併発における筋骨連関メカニズム解明

基于雌激素阐明肌少症和骨质疏松症同时发生的肌骨相互作用机制

• 批准号: 22H03203
• 负责人: 今井 祐記
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03203/
• 关键词: エストロゲン; 筋骨連関; FAPs; エストロゲン受容体; 骨格筋; PDGFRα; 骨粗鬆症; サルコペニア

運動器疾患は要支援・要介護のリスクとなり健康寿命を短縮する．中でも骨粗鬆症とサルコペニアは加齢とともに増加し，高齢サルコペニア患者の約60%に骨粗鬆症が併発する。近年，筋骨連関の作用が注目されているが，骨粗鬆症とサルコペニアの併発に関連があるのかについては未だ不明な点が多い．そこで、ヒト骨格筋を用いてsingle cell RNA-seqを実施し、Linkage Disequilibrium Score Regression Analysisの結果、骨格筋の間質に存在する間葉系前駆細胞であるPDGFRα陽性（Pα＋）細胞の遺伝子発現プロファイルが、筋力のみならず骨密度と有意な相関を示すことが明らかとなった。さらに、その発現制御にERαの関与が示唆された。これらのことから，我々はPα＋細胞におけるエストロゲンシグナル欠乏が骨粗鬆症とサルコペニアの併発を誘因するという仮説を立て，Pα＋細胞特異的ERα欠損メスマウスの骨および骨格筋の表現型解析を行った．Pα＋細胞特異的にタモキシフェン（TMX）誘導型のCreERを発現するマウス（Pα-CreER）とERα floxマウスとの交配により，Pα＋細胞特異的ERα欠損マウス（Pα-CreER;ERαf/f）を作出した．11-12週でTMXを投与し，23週齢の雌マウスの各組織重量，骨密度および骨構造の評価を行った．対照群は, 遺伝子型間の表現型に差を認めないPα-CreER;ERα+/+，Pα-CreER;ERαf/+，ERαf/fマウスとした．体重，子宮，皮下脂肪，子宮周囲脂肪，前脛骨筋，腓腹筋，ヒラメ筋の重量や握力に群間で差はなかった．

肌肉骨骼疾病会导致需要支持和护理的风险，并缩短健康的预期寿命。其中，骨质疏松症和肌肉减少症随着年龄的增长而增加，约60％的老年肌肉减少症患者患有骨质疏松症。近年来，肌肉骨骼关联的影响引起了人们的注意，但是关于骨质疏松症和肌肉减少症之间是否存在联系，仍然存在许多未知数。因此，使用人骨骼肌进行单细胞RNA-SEQ，连锁不平衡得分回归分析表明，在骨骼肌肌肉基质中发现的间充质祖细胞的PDGFRα-阳性（Pα+）细胞的基因表达谱与肌肉的骨骼肌肉显着相关，但也与肌肉的强度显着相关。此外，提出了ERα参与其表达的调节。基于这些发现，我们假设Pα+细胞中的雌激素信号缺乏诱导骨质疏松症和肌肉减少症的同时出现，并对Pα+细胞特异性ERα缺陷型雌性小鼠的骨和骨骼肌进行了表型分析。 Pα+细胞特异性ERα缺陷小鼠（Pα-Creer;ERαF/F）是通过表达Pα+细胞特异性他莫昔芬（TMX）诱导的CRER（Pα-Creer）和ERαFlox小鼠的小鼠之间的交配而产生的。在11-12周时给予TMX，并评估了23周龄雌性小鼠的组织重量，骨密度和骨骼结构。对照组为Pα-循环；ERα+/+，Pα-Creer；ERαF/+和ERαF/F小鼠，在基因型之间没有表现出任何差异。两组之间的体重，子宫，皮下脂肪，胫骨前脂肪，前腹膜，胃肌的体重和抓地力没有差异。

项目成果

Accessing publicly available multi-omics data through the IFMRS Musculoskeletal Knowledge Portal.

通过 IFMRS 肌肉骨骼知识门户访问公开的多组学数据。

• 发表时间: 2022
• 作者: Ago K;Nagoshi N;Imaizumi K;Kitagawa T;Kawai M;Kajikawa K;Shibata R;Kamata Y;Kojima K;Shinozaki M;Kondo T;Iwano S;Miyawaki A;Ohtsuka M;Bito H;Kobayashi K;Shibata S;Shindo T;Kohyama J;Matsumoto M;Nakamura M;Okano H;Yuuki Imai
• 通讯作者: Yuuki Imai

愛媛大学プロテオサイエンスセンター

爱媛大学蛋白质科学中心

Aromatase in adipose tissue exerts osteoprotective function in male mice

脂肪组织中的芳香酶对雄性小鼠发挥骨保护功能

• 发表时间: 2022
• 作者: Aoi Ikedo;Michiko Yamashita;Maiko Hoshino;Seiji Fukumoto;Yuuki Imai
• 通讯作者: Yuuki Imai

UHRF1 suppressively orchestrates various pathogeneses in rheumatoid arthritis

UHRF1 抑制性协调类风湿性关节炎的多种发病机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 渡邉 裕美子;田中 太晶;松峯 昭彦;名越慈人他;名越慈人他;Yuuki Imai
• 通讯作者: Yuuki Imai

Uhrf1 governs the proliferation and differentiation of muscle satellite cells.

• DOI: 10.1016/j.isci.2022.103928
• 发表时间: 2022-03-18
• 期刊: iScience
• 影响因子: 5.8
• 作者: Sakai H;Sawada Y;Tokunaga N;Tanaka K;Nakagawa S;Sakakibara I;Ono Y;Fukada SI;Ohkawa Y;Kikugawa T;Saika T;Imai Y
• 通讯作者: Imai Y