ホオズキ成分フィサリンの生物活性発現機構の解明を目指した有機合成化学的アプローチ

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特異なステロイド骨格を有するphysalin類は、興味深い生物活性が種々報告されている。しかし、合成研究の報告例は天然物誘導の他になく、生物活性発現機構も未解明である。本研究ではphysalin類の複雑に縮環したかご型構造DEFGH環部の生物学的機能の解明を目指し、かご型構造を有する化合物群を有機合成化学的手法で供給することを目的としている。構造活性相関の結果、NF-κ B転写活性化阻害能において、かご型構造に加えて疎水性官能基が重要であることをこれまでに見出している。スロテイド構造を避けつつ、阻害活性の高い天然物の構造を模倣することを目指し、疎水性官能基としてAB環部を導入した合成標的化合物を設計した。本年度は、その合成に必要な全ての手法を確立することに成功した。AB環部の構築は、昨年度開発した分子内C-H挿入反応により得た光学活性なγ-ラクトンから7工程で調整したシリルエノールエーテルと、別途調整した光学活性なエノンとのDiels-Alder反応を計画した。超高圧条件等も検討したが基質の分解力が進行するのみであり、最終的にハードなLewis酸を触媒量用いることで環化体を得ることに成功した。一部、原料由来のエノンが回収されたが、効率的なAB環部構築法を確立することができた。かご型構造への変換法は、DEFGH環部合成において確立しているが、この際C14位は3置換炭素であった。C14位が4置換炭素となったことで、周辺での変換反応が進行しにくくなることが懸念された。そこで、より構造がシンプルなかご型構造への変換を検討することにした。懸念通り、各工程で反応性の低下がみられたものの、溶媒や温度をそれぞれ変更することで、かご型構造変換反応の基質であるモノクレート体を合成することができた。これをかご型構造形成ワンポット反応に付したところ、14位が3置換炭素の場合と比べて収率の向上がみられ、目的のかご型構造閉環体を得た。14位の4置換炭素が収率向上に寄与していると考えられる。その後、15位の酸化度を調整し、14位が4置換炭素となった場合でもかご型構造へ変換できることを確かめた。