抗マラリア剤アルテミシニンに類似した低分子群の短段階合成と構造多様化

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昨年度に引き続き、アルテミシニンよりも優れた抗マラリア活性低分子の創製と短段階合成法の開発を目指して、研究に取り掛かった。昨年度はPMB基で保護した9-デメチル-6-アザ-アルテミシニンを合成したものの、合成ルートの最適化は銅触媒による三種の構築ブロックの集積化のみにとどまった。そこで本年度は、次の低原子価チタンによる1,6-エンイン環化反応と、オゾン酸化に続くシリル基の転位、連続的なアセタール環は反応の条件検討を行った。まず、低原子価チタンを用いた環化反応の条件検討を行った。反応剤の四価のチタンや、グリニャール試薬の検討、ホスフィン系配位子の添加を行ったがいずれも良好な結果は得られなかった。そこで、反応温度や溶媒の検討を行った。その結果、反応温度を-40℃と低温で反応させることで、再現性を向上させることができた。また、溶媒をスクリーニングしたところ、エーテル酸素の配位能がより低い、ジイソプロピルエーテルを用いたことで、収率を71%に向上させることに成功した。次に、オゾン酸化と連続的なアセタール環化の検討を行った。すでに、SudanIIIの添加によるビニルシラン選択的な酸化反応は確立している。そこで、連続的環化反応における酸の添加を検討した。トリフルオロ酢酸を用いたところ、収率を10%程向上させることに成功し、2工程で55%の収率で目的の化合物を得ることができた。次に、PMB基の除去を検討した。リン酸バッファーを共溶媒とし、PMB基を除去した2級アミンを61%の収率で得た。続いて、還元的アミノ化反応により、メチル基を導入し、9-デメチル-6-アザ-アルテミシニンを95%の収率で得ることに成功した。以上より、本年度の研究では、合成ルートの最適化を行い、三種のビルディングブロックから、わずか6工程、18%の収率で9-デメチル-6-アザ-アルテミシニンの合成に成功した。