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生体環境に応答するナノシステムによるがん標的型miRNA送達とがん治療への応用

使用响应生物环境的纳米系统进行癌症靶向 miRNA 递送及其在癌症治疗中的应用

基本信息

批准号：
11J05557
负责人：
佐藤悠介
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2013
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究の目的は、RNA干渉を誘起する機能性核酸miRNAを末梢の固形がん組織に送達可能なリポソーム型キャリアを構築することである。miRNAは短鎖二本鎖RNAであり、その構造や物性は、RNA干渉を誘起する人工核酸のsiRNAと同等であると考えられる。そこで、比較的安価なsiRNAをmiRNAの代用とした。これまでに、優れた核酸導入活性を有する新規pH応答性脂質YSK05を開発し、肝臓において高い遺伝子ノックダウン活性を有するキャリア(YSK05キャリア)の構築に成功した。YSK05キャリアをがん組織に応用したところ、遺伝子ノックダウンは認められたものの、キャリアのがん組織内浸透性が乏しく、その効率は60%程度で飽和した。がん組織内浸透性の乏しさは物理的バリアに起因すると考え、キャリアの小型化を試み、50nmから25nm程度への小型化に成功した。がん組織における遺伝子ノックダウン効率を上昇させるためには、キャリアの核酸導入活性の向上と、がん組織内分布の改善が重要であると考えられるため、今年度はそれらに着目して研究を行った。まず、YSK05よりも優れた核酸導入活性を有する脂質の開発を試みた結果、新規pH応答性脂質YSK13の合成に成功した。YSK13を含むキャリア(YSK13キャリア)はYSK05キャリアと比較して肝臓における活性が約4倍高いことが明らかとなった。これまでの検討により、肝臓における活性とがん組織における活性は正に相関することが明らかとなっており、YSK13キャリアはがん組織において優れた活性を示すと考えられる。また、25nmの小型キャリアのがん組織内分布を評価したところ、均一的な分布を示した。また、標的がん細胞への取り込み量の増加も認められた。

The purpose of this study is to induce the formation of functional miRNA endings, and to construct a novel RNA system. miRNA short lock RNA structure, properties, RNA stem induction, siRNA equivalent A comparison of miRNA and miRNA surrogates. The construction of YSK05, a new pH-responsive lipid, was successfully carried out in order to improve the activity of nucleic acid introduction. YSK05: The permeability of the tissue is insufficient, and the efficiency is saturated to 60%. Due to the lack of permeability in tissues and the causes of physical degradation, miniaturization of tissues has been successfully attempted from 50nm to 25nm. The efficiency of nucleic acid introduction into tissues is increasing, and the improvement of distribution in tissues is important. YSK05 was successfully synthesized from a novel pH-responsive lipid. YSK13 contains the same activity as YSK05, which is about 4 times higher than YSK13. The activity of the tissue is positively correlated with the activity of the tissue. The distribution of small and uniform particles in tissues was evaluated. In addition, the target cell is selected from the target cell and the target cell is selected from the target cell.