AKTシグナル伝達経路を介したオートファジー制御機構の解明

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Autophagyは蛋白質分解経路の1つで、ユビキチンプロテアソーム系分解経路では、蛋白1つ1つにユビキチンが結合し基質特異的に蛋白が分解されるのに対しオートファジーでは一度に多くの蛋白が分解される。近年Autophagyの制御にPI3K-Akt-mTORシグナル伝達経路の関与を強く示唆する報告が相次いでいる。本研究ではAkt新規結合分子AによるPI3K-AktmTORシグナル伝達経路を介したAutophagyの制御機構の解明を目的として解析を進めた。その結果,免疫沈降法を用いた実験よりAはAkt1,2と強く結合しその結合部位はC末端部位であることを確認した。またendogenous interactionについても同様の結果が得られた。Lysosome分画を用いた解析よりAutophagy誘導によってlysosomeへのAktとAの移行が示された。Akt,AのSiRNAを用いたknockdownの解析から、オートファジーの誘導にAkt,Aそれぞれの存在が重要であることがわかった。PIP interaction defective Aを用いた解析により、オートファジーの誘導はAとAktが結合し、lysosome上のPI3PとAが結合することが重要であることが明らかになった。オートファジーをはじめとする蛋白分解系の異常は精神疾患や悪性腫瘍、感染症など様々なヒトの疾患を引き起こすことが知られている。よって本研究の成果はこれらの疾病に対ああいする有効な治療法への開発を通じ人類社会への還元が期待できると考えられる。