Muraymycin類をリードとする薬剤耐性菌に有効な新規抗菌剤開発研究

以穆雷霉素为首的研究开发有效对抗耐药细菌的新型抗菌药物

• 批准号: 11J06944
• 负责人: 谷野 哲也
• 金额: $ 0.45万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J06944/
• 关键词: ムライマイシン; MraY; 抗菌剤; Ugi-4成分反応; モレキュラースキャホールディング; 天然物; 全合成

著者は、『既存の抗菌剤と異なる新規標的MraYを阻害する天然物ムライマイシン類(MRYs)をリードとし、全合成を基盤として確立した合成法を用いた新規抗菌剤の創成研究』を目的として研究を行った。(1)多角的な誘導体合成への展開を容易に行うことができる合成法としてUgi-4成分反応を鍵工程としたMRY D2の初の全合成を行った。(2)MRYsのMraYに対する阻害機構は未知であったため、著者は、合成したMRY D2およびその誘導体を用いてMraY阻害活性の評価および競合阻害実験を行い、MRYsがMraYの基質のうち糖ペプチドと競合することを見出した。(3)効率的な誘導体合成には化合物とMraYが相互作用する部位、官能基の情報が必要である。そこで著者は、天然物の官能基および部分構造を欠如した誘導体を包括的に合成、活性評価し、MRYsのペプチド構造は大幅に単純化した場合でもMraY阻害活性および抗菌活性が維持されることを見出した。(4)高活性なMraY阻害剤の開発には、MRYsの活性コンホマーの探索は必須であると言える。そこで、著者はモレキュラースキャホールディング、つまり多様な配座を有する誘導体を短工程で与える合成法を見出し、それらのうちいずれの配座、置換基の三次元的配置がMraY阻害活性の発現および抗菌活性の発現に重要であるかを検討した。以上から著者は、薬剤耐性菌に有効な新規抗菌剤開発を目的とした合成研究を行い、天然物をリードとして薬剤耐性菌を含む細菌に抗菌活性を有する誘導体を見出した。また、部分構造欠如誘導体や単純化誘導体を合成活性評価することでMraY阻害活性および抗菌活性発現に必須な置換基を見出した。さらにモレキュラースキャホールディングおよび計算科学によるファーマコホアおよび活性コンホマーの探索を行い新たな構造活性相関の知見を得た。

The author aims to establish a synthetic method for the creation of new antimicrobial agents by using existing antimicrobial agents and new targets for the protection of natural substances (MRY). (1)Polyangular induction synthesis is easy to carry out. The synthesis method is Ugi-4 component inverse bonding engineering. MRY D2 is the initial total synthesis method. (2) MRY's MraY resistance mechanism is unknown, the initiator is synthesized, and the inducer is used in the evaluation of MraY resistance activity and the competition resistance mechanism is performed. MRY's MraY substrate is also synthesized. (3)Information on the site and functional group of the interaction between MraY and compounds is necessary for efficient inducer synthesis. The functional groups and partial structures of natural substances, including synthesis, activity evaluation and structural purification of MRAY, have been found to maintain their inhibitory activity and antibacterial activity. (4)The development of high activity MraY inhibitors and the exploration of MRYs activity must be carried out. A study of the importance of the three-dimensional configuration of ligands and substitutional groups in the development of MraY inhibitory activity and antibacterial activity was carried out. The research on the development of new antibacterial agents and synthetic methods for resistant bacteria and natural substances has been carried out. Some of the structural defects such as inducer, purified inducer, synthetic activity evaluation, MraY inhibition activity and antibacterial activity development necessary substitution group were identified. In the future, we will explore the new structure and activity related knowledge.