難治性神経因性疼痛を担うエピジェネティクス異常とその調節機構の解明

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本研究課題では、神経損傷に起因する神経因性疼痛(神経障害性疼痛)の特徴である「痛みの記憶」を遣伝子発現の長期性にもとめ、エピジェネティクスの観点から解明することを目的としている。具体的には、これまでに本研究者が同定した「神経障害性疼痛におけるエピジェネティクス異常を誘発する転写抑制因子NRSF/REST」に着目し、神経損傷後におけるNRSFの細胞内局在(核移行)と転写制御の解析を通じて、神経障害性疼痛におけるNRSFの機能調節機構を解明する。最終年度では、第一に、in vitro研究において、前年度までに作製したNRSFの各種遺伝子変異体を用いて、神経細胞におけるNRSF蛋白質の新たな発現調節機構について制御化合物による機能評価を終えた。第二に、前年度に引き続き、第5腰部脊髄神経を結紮後切断することによる神経障害性疼痛モデルを用いて、損傷神経と非損傷神経の脊髄後根神経節におけるNRSF標的遺伝子の解析を進めた。具体的には、NRSFが標的とするRNAプロセシング酵素の解析に着手した。また、培養神経細胞において、このRNAプロセシング酵素の遺伝子発現が、エピゲノム制御を受けることを見出した。さらに、神経障害性疼痛モデルの損傷神経におけるRNAプロセシング異常を同定し、その酵素が神経障害性疼痛に関与することを明らかにした。NRSFがRNAプロセシングを制御し、神経障害性疼痛に関与する可能性を新たに見出した。