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脂質シグナリングによる痛みの記憶化:エピジェネティクス制御機構の解明

通过脂质信号传导的疼痛记忆：表观遗传控制机制的阐明

基本信息

批准号：
22600007
负责人：
内田仁司
金额：
$ 2.08万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究課題は、神経損傷に起因する神経因性疼痛の発症機序を担うリゾホスファチジン酸受容体(LPA_1)シグナリングを軸とし、(1)有髄A線維の機能亢進と(2)脱髄現象、および(3)無髄C線維の機能消失の分子基盤について、エピジェネティクスの観点から解明することを目的とする。当該年度では、第一に、LPA処置後の脊髄後根神経節において発現増加し、A線維の機能亢進に関与する電位依存性カルシウムチャネルα2δ-1サブユニットについて、その遺伝子プロモーター領域におけるヒストンアセチル化をスキャニング解析した。その結果、LPA処置によりヒストンアセチル化の増加を示す、複数の領域を同定した。第二に、LPA処置後の脊髄後根において、ミエリン関連遺伝子群の転写抑制因子であるc-Junの遺伝子発現が、長期的に増加することを見出した。さらに、LPA処置後のc-Jun遺伝子プロモーターでは、ヒストンアセチル化の増加傾向が認められた。第三に、C線維の機能消失の分子基盤として、神経損傷後では転写抑制因子NRSF/RESTの発現が増加し、ヒストン脱アセチル化を介するC線維遺伝子群(Na_v1.8,MOP,K_v4.3)の遺伝子サイレンシングが生じる(Uchida et al., Neuroscience, 166,1-4,2010;Uchida et al., J Neurosci., 30,4806-4814,2010)という知見を踏まえ、NRSF発現増加がLPA_1受容体非依存的であること、およびC線維遺伝子群の発現低下とC線維の機能消失(知覚鈍麻とモルヒネ抵抗性)に対してHDAC阻害薬が抑制効果を示すことを明らかにした。本研究結果は、神経因性疼痛の分子基盤を担う、LPA_1受容体依存的・非依存的なエピジェネティクス機構を解明するとともに、エピジェネティクス治療法の有用性を見出した点において大変意義深い。

This study aims to investigate the mechanism of neuropathic pain caused by neuroinjury,(1) hyperfunction of A line dimension,(2) declination,(3) molecular matrix without functional loss of C line dimension, and (4) the mechanism of neuropathic pain caused by neuroinjury. In the first half of the year, the occurrence of post-LPA root nerve node increased, and the potential dependence of A-dimensional hyperfunction was analyzed. The results, LPA treatment, and the increase in the number of fields are determined. Second, after the LPA treatment, the root of the ridge, the expression inhibition factor of the related gene subgroup, the expression of c-Jun gene, and the long-term increase of the gene expression were found In addition, the c-Jun gene transfer after LPA treatment has a tendency to increase. Third, the molecular matrix of C-line dimensional function loss, the increase of NRSF/REST expression after nerve injury, and the increase of NRSF/REST expression after nerve injury. Neuroscience, 166,1-4,2010;Uchida et al., J Neurosci., 30, 4806 - 4814, 2010). The occurrence of NRSF increases due to the LPA_1 receptor-independent phenomenon. The occurrence of NRSF decreases due to the disappearance of C-dimension function (due to the resistance of NRSF to HDAC). The results of this study have great significance in understanding the molecular basis of neuropathic pain, understanding the mechanism of LPA1 receptor dependent and independent neuropathic pain, and understanding the usefulness of neuropathic pain therapy.