ショウジョウバエ遺伝学を用いた新規ASK1活性制御因子の探索と機能解析

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本年度の結果としては、DPan complexだけでなく同じくDPABP結合因子であるDCcr4-DCaf1 complex(Pan complexと同じく脱アデニル化酵素の一種)や、DeRf3(翻訳終結因子)も過剰発現することでDASK1を活性化することを発見した。さらに、翻訳阻害剤によって誘導されるDASK1の活性化に少なくともDPan complexとDCcr4-DCaf1 complexが必要であることが分かった。よってストレスにより翻訳が抑制された時にDPABP結合因子がDASK1を活性化しているとことが予想される。またそのアウトプットとして、元々のスクリーニング系に関連してメラニン合成に必須の因子であるTyrosine hydroxylase(TH)のmRNAの発現に注目したところ、翻訳阻害剤によって引き起こされるDTHの発現誘導がDASK1、DPan complex、DCcr4-DCaf1 complex、DeRF1-DeRF3 complexのノックダウンによって減弱していたことから、翻訳阻害を引き金とするDPABP結合因子-DASK1経路はDTHの発現を誘導していることが示唆された。現在、細胞系に限らずハエ個体においてもこの経路が働いているかを検討しているところである。DPan complexがDASK1を活性化するメカニズムは14-3-3の関与までしか解明できなかったものの、Pan complexがどのようなストレスに応答するかというインプットや、その結果どのようなストレス応答を引き起こすのかというアウトプットを特定することができたため、概ね順調といえる。今後は、DPan complexがDASK1を活性化するメカニズムや、ハエ個体でもそれが起こっているのか、そしてそれが哺乳類にも保存されているかを追究して行きたい。