プロゲステロン受容体ノンゲノミック機能を標的とするＣｈＩＰ－ｓｅｑ解析と創薬応用

核内受容体は様々な代謝変動に応答するリガンド依存的転写因子であり、多くの代謝異常疾患における創薬の標的分子とみなされている。核内受容体の転写機能は、DNAに直接結合することで発揮されると考えられていた（ゲノミック機能）が、近年はDNA結合非依存的な転写制御機能（ノンゲノミック機構）の存在が報告されていた。本研究では、核内受容体ノンゲノミック機構の全容解明と、創薬応用へ向けた低分子リガンドの同定を目的とし、１）VDRノンゲノミック機構を介した腎線維化の生理学的研究と構造生物学的解析の論文化、および2)核小体因子NMLの肝臓におけるChIP-seq解析に分離することに変更した。加えて、本年度はさらに２つの研究成果を上げたことから、それら成果についてバート毎に下にまとめる。１）前年度は、高カルシウム血症を併発することなく腎線維化を抑制できる新規化合物DLAMを見出し、本研究における重要なテーマの一つである核内受容体ノンゲノミック機構の生理的意義における新たな研究成果として報告した。本年度はDLAMによるVDR活性制御の詳細な解明を目的としたX線結晶構造解析を行い、現在論文を投稿中である。これら一連のデータは上記の研究の創薬応用において重要な成果となると期待される。２）核小体は核内に存在し膜構造をもたない核内小器官である。その核小体に局在する因子NMLは肝臓において高発現している。NMLの生体内における役割を明らかにする肝臓特異的NML欠損マウスを作製し、ChIP-seq解析を行った結果、NMLはリボソームRNA転写を特異的に制御していることを見出し報告した。３）ユビキチン転移酵素CHIPは乳がん患者で発現低下していることが知られていた。申請者は、CHIPの発現低下はタンパク質の品質管理を低下させることでガン悪性化につながることを新たに見出し報告した。

核内受容体は様々な代謝変動に応答するリガンド依存的転写因子であり、多くの代謝異常疾患における創薬の標的分子とみなされている。核内受容体の転写機能は、DNAに直接結合することで発揮されると考えられていた（ゲノミック機能）が、近年はDNA結合非依存的な転写制御機能（ノンゲノミック機構）の存在が報告されていた。本研究では、核内受容体ノンゲノミック機構の全容解明と、創薬応用へ向けた低分子リガンドの同定を目的とし、１）VDRノンゲノミック機構を介した腎線維化の生理学的研究と構造生物学的解析の論文化、および2)核小体因子NMLの肝臓におけるChIP-seq解析に分離することに変更した。加えて、本年度はさらに２つの研究成果を上げたことから、それら成果についてバート毎に下にまとめる。１）前年度は、高カルシウム血症を併発することなく腎線維化を抑制できる新規化合物DLAMを見出し、本研究における重要なテーマの一つである核内受容体ノンゲノミック機構の生理的意義における新たな研究成果として報告した。本年度はDLAMによるVDR活性制御の詳細な解明を目的としたX線結晶構造解析を行い、現在論文を投稿中である。これら一連のデータは上記の研究の創薬応用において重要な成果となると期待される。２）核小体は核内に存在し膜構造をもたない核内小器官である。その核小体に局在する因子NMLは肝臓において高発現している。NMLの生体内における役割を明らかにする肝臓特異的NML欠損マウスを作製し、ChIP-seq解析を行った結果、NMLはリボソームRNA転写を特異的に制御していることを見出し報告した。３）ユビキチン転移酵素CHIPは乳がん患者で発現低下していることが知られていた。申請者は、CHIPの発現低下はタンパク質の品質管理を低下させることでガン悪性化につながることを新たに見出し報告した。