腫瘍免疫系における転写因子NRF3を介した肥満パラドックスの分子メカニズム解明

阐明肿瘤免疫系统转录因子NRF3介导的肥胖悖论的分子机制

• 批准号: 22K07219
• 负责人: 和久 剛
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Doshisha University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07219/
• 关键词: NRF3; がん; 肥満パラドックス; 肥満; 腫瘍免疫

肥満はがんや糖尿病、動脈硬化など様々な病気の発症・進行リスクを高める一方で、肥満患者の予後は良好となる傾向にあることが報告されてる。このような矛盾は「肥満パラドックス」として知られているが、実験的に再現するのが難しいため、その原因となる遺伝子や仕組みについては不明な点が多く残されたままであった。初年度となる2022年度には、転写因子NRF3の発現量と腫瘍増大リスクに肥満パラドックスが生じることを発見した。申請者はこれまでに、転写因子NRF3が多くのがん患者の腫瘍組織で高発現していることを公共のヒトがんデータベースから発見し、NRF3が実際に腫瘍増大や転移促進を引き起こすことをがん細胞のマウス移植実験で検証してきた。今回の研究では、NRF3による腫瘍形成に肥満が及ぼす影響を調べるため、通常食を与えた正常マウスと高脂肪食を与えた肥満マウスを用いた。これまでの知見と同様に、正常マウスへがん細胞を移植すると、NRF3発現低下によって腫瘍サイズが減少した。その一方で大変興味深いに、肥満マウスへの移植ではNRF3発現低下によって逆に腫瘍サイズが増加することを見出した。この結果は、正常体型ではNRF3発減量が多いと腫瘍増大リスクが上昇するのに対し、肥満体型ではNRF3発現量が多いと腫瘍増大リスクが低下すること示している。この仕組みを解明するため、次に移植マウスから腫瘍組織を摘出して網羅的な遺伝子発現解析を行った。その結果、脂肪細胞分化に関連する遺伝子群の発現が正常-肥満マウス間で逆転することを発見した。そこでがん細胞を肥満細胞と共培養したところ、NRF3発現低下によるがん細胞の増殖抑制は肥満細胞との共培養で消失することを明らかにした。以上の知見は、NRF3が「がんの肥満パラドックス」の責任因子であること、および肥満に伴って増加する脂肪細胞が重要な役割を担っていることを強く示唆している。

尽管肥胖会增加患上和进展各种疾病（例如癌症，糖尿病和动脉硬化）的风险，但据报道，肥胖患者的预后往往是好的。这种矛盾被称为“肥胖悖论”，但很难在实验上复制，因此仍然存在许多构成基因和机制的未知数。在2022年的第一年，我们发现肥胖悖论在转录因子NRF3的表达水平和肿瘤生长的风险中产生。申请人先前从公共人类癌症数据库中发现，转录因子NRF3在许多癌症患者的肿瘤组织中高度表达，并且在癌细胞的小鼠移植实验中验证了NRF3实际上会导致肿瘤生长并促进转移。在本研究中，喂养正常饮食的正常小鼠和喂养高脂饮食的肥胖小鼠研究肥胖对NRF3引起的肿瘤形成的影响。与以前的发现一样，当癌细胞植入正常小鼠中时，由于NRF3表达降低，肿瘤大小降低。另一方面，非常有趣的是，在移植到肥胖小鼠中，降低NRF3表达实际上会增加肿瘤的大小。这些结果表明，在正常体型中，高NRF3损失增加了肿瘤生长的风险，而在肥胖类型中，高NRF3表达水平降低了肿瘤生长的风险。为了阐明这种机制，然后从植入的小鼠中去除肿瘤组织，并进行了全面的基因表达分析。结果，我们发现正常肥胖小鼠之间与脂肪细胞分化相关的基因的表达反转。当癌细胞与肥大细胞共培养时，发现与肥大细胞共培养时，由于NRF3表达降低而导致癌细胞生长的抑制作用消失。上面的发现强烈表明，NRF3是“癌性肥胖悖论”的负责任因素，并且随着肥胖而增加的脂肪细胞起着重要作用。

项目成果

Nrf3 Functions Reversely as a Tumorigenic to an Antitumorigenic Transcription Factor in Obese Mice

Nrf3 在肥胖小鼠中作为致瘤转录因子与抗肿瘤转录因子反向发挥作用

• DOI: 10.1620/tjem.2022.j090
• 发表时间: 2023
• 期刊: The Tohoku Journal of Experimental Medicine
• 作者: Waku Tsuyoshi;Iwami Takuya;Masuda Haruka;Hirose Shuuhei;Aketa Iori;Kobayashi Akira
• 通讯作者: Kobayashi Akira