腫瘍免疫系における転写因子NRF3を介した肥満パラドックスの分子メカニズム解明

阐明肿瘤免疫系统转录因子NRF3介导的肥胖悖论的分子机制

• 批准号: 22K07219
• 负责人: 和久 剛
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Doshisha University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07219/
• 关键词: NRF3; がん; 肥満パラドックス; 肥満; 腫瘍免疫

肥満はがんや糖尿病、動脈硬化など様々な病気の発症・進行リスクを高める一方で、肥満患者の予後は良好となる傾向にあることが報告されてる。このような矛盾は「肥満パラドックス」として知られているが、実験的に再現するのが難しいため、その原因となる遺伝子や仕組みについては不明な点が多く残されたままであった。初年度となる2022年度には、転写因子NRF3の発現量と腫瘍増大リスクに肥満パラドックスが生じることを発見した。申請者はこれまでに、転写因子NRF3が多くのがん患者の腫瘍組織で高発現していることを公共のヒトがんデータベースから発見し、NRF3が実際に腫瘍増大や転移促進を引き起こすことをがん細胞のマウス移植実験で検証してきた。今回の研究では、NRF3による腫瘍形成に肥満が及ぼす影響を調べるため、通常食を与えた正常マウスと高脂肪食を与えた肥満マウスを用いた。これまでの知見と同様に、正常マウスへがん細胞を移植すると、NRF3発現低下によって腫瘍サイズが減少した。その一方で大変興味深いに、肥満マウスへの移植ではNRF3発現低下によって逆に腫瘍サイズが増加することを見出した。この結果は、正常体型ではNRF3発減量が多いと腫瘍増大リスクが上昇するのに対し、肥満体型ではNRF3発現量が多いと腫瘍増大リスクが低下すること示している。この仕組みを解明するため、次に移植マウスから腫瘍組織を摘出して網羅的な遺伝子発現解析を行った。その結果、脂肪細胞分化に関連する遺伝子群の発現が正常-肥満マウス間で逆転することを発見した。そこでがん細胞を肥満細胞と共培養したところ、NRF3発現低下によるがん細胞の増殖抑制は肥満細胞との共培養で消失することを明らかにした。以上の知見は、NRF3が「がんの肥満パラドックス」の責任因子であること、および肥満に伴って増加する脂肪細胞が重要な役割を担っていることを強く示唆している。

Fat patients tend to have a higher incidence of diabetes and atherosclerosis, and a higher incidence of obesity. This contradiction is "fat and fat" and "knowledge". In 2022, the occurrence of NRF3 increased significantly. The applicant responded by writing a factor of NRF3 that increased the number of tumor cells in the patient's tumor tissue and demonstrated that NRF3 actually increased the number of tumor cells transplanted. The study of NRF3 shows that it is a good way to improve the quality of food. This knowledge is common, and normal cells are transplanted, and NRF3 is reduced. The NRF3 is low, the NRF3 is high, and the NRF3 is high. The results showed that NRF3 production decreased more in normal body type than in normal body type, and increased in fat body type. This article analyzes the development of tissue and tissue transplantation. The results showed that the development of adipocyte differentiation was normal, and the development of adipocyte differentiation was normal. The growth inhibition of NRF3 in co-culture of cells and fat cells was reduced. The above findings indicate that NRF3 is responsible for the growth of fat cells, which is an important part of fat production.

项目成果

Nrf3 Functions Reversely as a Tumorigenic to an Antitumorigenic Transcription Factor in Obese Mice

Nrf3 在肥胖小鼠中作为致瘤转录因子与抗肿瘤转录因子反向发挥作用

• DOI: 10.1620/tjem.2022.j090
• 发表时间: 2023
• 期刊: The Tohoku Journal of Experimental Medicine
• 作者: Waku Tsuyoshi;Iwami Takuya;Masuda Haruka;Hirose Shuuhei;Aketa Iori;Kobayashi Akira
• 通讯作者: Kobayashi Akira