核小体によるエネルギー代謝制御機構の解析

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〈背景・目的〉NMLはrDNAのエピジェネティックな制御を介してrRNA転写を抑制することが分かっている。特に、NMLは飢餓時に活性化し、細胞のエネルギー消費を抑制することが明らかとなっている。本研究では、NMLの個体における機能を明らかにし、それらの詳細な制御メカニズムを解明することを目的にしている。さらにNMLの活性制御技術を開発し、治療薬への応用を目指す。〈結果・考察〉1. 個体におけるNMLの機能解析野生型マウスとNML欠損マウスの各臓器におけるrRNAの転写量を比較した結果、肝臓が最も顕著に差が表れていたことから、肝臓にターゲットを絞って解析を進めた。その結果、NML欠損マウスの肝臓では、ATP量が優位に減少していることが明らかになった。また、脂質を分解しエネルギーを作り出す代謝経路が亢進していることと、脂質を合成する代謝経路が抑制されていることも見出した。さらに、NML欠損マウスでは、野生型に比べ酸素消費量が増加しており、個体レベルにおいてもエネルギー代謝の活性が高くなっていることが明らかになった。その結果、NML欠損マウスは腹腔領域の脂肪量が減少し、体重が低くなることが分かった。そこで、肝臓特異的なNML欠損マウスを作製し解析を進めた結果、NML欠損マウスで見られた個体エネルギー代謝の亢進は、肝臓内のNMLが欠損することによって引き起こされることが明らかとなった。2. NML阻害剤のスクリーニングNMLの活性を制御する化合物をスクリーニングし、NMLの活性阻害剤を複数同定した。NML阻害剤を処理した培養細胞においては、rRNAの転写量が増加し、脂質を分解してエネルギーを産生する経路が亢進していることがわかった。つまり、NML阻害剤はNMLの機能を阻害することによって細胞内のエネルギーバランスを制御できることが分かった。〈今後の展望〉NMLによる代謝制御機構の破綻と、疾患との関係を明らかにし、NML阻害剤による治療への応用を目指す。