心不全における細胞老化誘導機構の解明と老化細胞を標的とした新規治療法の開発

阐明心力衰竭的细胞衰老诱导机制并开发针对衰老细胞的新疗法

• 批准号: 18J02247
• 负责人: 熊澤 拓也
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Nara Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18J02247/
• 关键词: 細胞老化; 核小体; rRNA; SASP; 心不全; 老化; p53

世界中でも多数の人が命を落とす原因となっている心不全は発症機序に不明点も多いため、発症の分子機序を解明し、新規治療法を開発することが期待されている。最近、心不全増悪への癌抑制因子p53の関与が示唆されつつある。心不全を発症するようなストレス負荷時にはp53が活性化し、細胞老化が誘導される。老化細胞にはSASPと呼ばれる特徴があり、炎症性サイトカインや増殖因子、マトリックスメタプロテアーゼ等の生理活性物質を分泌している。つまり、加齢や生活習慣に伴うストレスが心臓内の老化細胞を増加させ炎症反応の亢進を介して心不全を引き起こす、もしくは悪性化させていると考えられる。申請者はこれまでに、核内構造体である核小体がストレスの種類に応じて自身の大きさを変えることによりアポトーシスや細胞老化といった細胞の運命決定を行っていることを発見している。本研究では、心不全における核小体を介した細胞老化機構の解明と制御を目的としている。本課題において申請者は、心不全モデルマウスの心臓組織内において核小体が肥大化した心臓線維芽細胞の老化細胞が蓄積していること、ROSが増加していることを明らかにした。ROS誘導剤を用いた細胞実験より、ROSがrRNAの転写を亢進させることによって核小体の肥大化・細胞老化を誘導することも明らかにした。さらに、NACを投与した心不全モデルマウスでは細胞老化の誘導、核小体の肥大化、rRNAの転写亢進が部分的に抑えられていた。また、心不全のモデルマウスにおける心重量の増加や、心機能の低下に関してもNACの投与で部分的に改善することが明らかとなった。心不全モデルマウスに老化細胞特異的な細胞死誘導化合物を投与し、心臓における老化細胞の蓄積や核小体機能、心臓機能、予後へ与える影響について検討した。その結果、コントロールと化合物を投与した群で傾向は見られたものの有意な差は見られなかった。

Most people in the world are dying because of heart failure, the molecular mechanisms of disease, and the development of new treatments. Recently, heart failure has increased the incidence of cancer suppressor p53. The activation of p53 and induction of cell aging during heart failure Aging cells are characterized by SASP, inflammatory cytokines, growth factors, and other physiologically active substances. The increase of aging cells in the heart, the increase of inflammation and the increase of inflammation in the heart, the increase of aging cells in the heart, and the increase of aging cells in the heart. The applicant is responsible for determining the fate of the cell by determining the type of nucleosomes and the size of the cells. The present study is aimed at understanding the mechanisms of cellular aging mediated by nucleosomes. In this project, the applicant has not completed the study of nuclear bodies in the heart tissue, and the accumulation of ROS in the aged cells of the heart line. ROS are used to induce cell proliferation, increase the activity of ROS and induce nucleosome hypertrophy and cell aging. In addition, NAC is administered to the heart, and the induction of cell aging, nucleosome hypertrophy, and rRNA hyperregulation is suppressed. The increase of cardiac weight and the decrease of cardiac function are related to the improvement of NAC. To investigate the effects of administration of cell-specific death-inducing compounds on the accumulation of nucleosome function, cardiac function, postmortem and postmortem in aging cells. The result is that there is a tendency for the compound to fall apart.

项目成果

A Novel Long Noncoding RNA Protects the Heart from Cardiorenal Syndrome

一种新型长非编码RNA可保护心脏免受心肾综合症的影响

• 发表时间: 2018
• 作者: akuya Kumazawa;Hitoshi Nakagawa;Yasuki Nakada;Tomoya Nakano;Kenji Onoue,Yoshihiko Saito
• 通讯作者: Kenji Onoue,Yoshihiko Saito

Novel Long Noncoding RNA Protects the Heart from Heart Failure

新型长非编码 RNA 保护心脏免受心力衰竭

• 发表时间: 2018
• 作者: Takuya Kumazawa;Hitoshi Nakagawa;Yasuki Nakada;Tomoya Nakano;Satomi Ishihara;Kenji Onoue,Yoshihiko Saito
• 通讯作者: Kenji Onoue,Yoshihiko Saito

New Insight into the Molecular Drug Target of Cardio-renal Syndrome

心肾综合征分子药物靶点的新见解

• 发表时间: 2018
• 作者: akuya Kumazawa;Hitoshi Nakagawa;Yasuki Nakada;Tomoya Nakano;Satomi Ishihara;Kenji Onoue,Yoshihiko Saito
• 通讯作者: Kenji Onoue,Yoshihiko Saito

Alteration of β-Adrenoceptor Signaling in Left Ventricle of Acute Phase Takotsubo Syndrome: a Human Study.

• DOI: 10.1038/s41598-018-31034-z
• 发表时间: 2018-08-24
• 期刊: Scientific reports
• 影响因子: 4.6
• 作者: Nakano T;Onoue K;Nakada Y;Nakagawa H;Kumazawa T;Ueda T;Nishida T;Soeda T;Okayama S;Watanabe M;Kawata H;Kawakami R;Horii M;Okura H;Uemura S;Hatakeyama K;Sakaguchi Y;Saito Y
• 通讯作者: Saito Y

Reduction in Novel Long Noncoding RNA LncX Causes Cardiac Disfunction

新型长非编码 RNA LncX 的减少导致心脏功能障碍

• 发表时间: 2018
• 作者: Takuya Kumazawa;Hitoshi Nakagawa;Yasuki Nakada;Tomoya Nakano;Satomi Ishihara;Kenji Onoue,Yoshihiko Saito
• 通讯作者: Kenji Onoue,Yoshihiko Saito