心不全における細胞老化誘導機構の解明と老化細胞を標的とした新規治療法の開発

世界中でも多数の人が命を落とす原因となっている心不全は発症機序に不明点も多いため、発症の分子機序を解明し、新規治療法を開発することが期待されている。最近、心不全増悪への癌抑制因子p53の関与が示唆されつつある。心不全を発症するようなストレス負荷時にはp53が活性化し、細胞老化が誘導される。老化細胞にはSASPと呼ばれる特徴があり、炎症性サイトカインや増殖因子、マトリックスメタプロテアーゼ等の生理活性物質を分泌している。つまり、加齢や生活習慣に伴うストレスが心臓内の老化細胞を増加させ炎症反応の亢進を介して心不全を引き起こす、もしくは悪性化させていると考えられる。申請者はこれまでに、核内構造体である核小体がストレスの種類に応じて自身の大きさを変えることによりアポトーシスや細胞老化といった細胞の運命決定を行っていることを発見している。本研究では、心不全における核小体を介した細胞老化機構の解明と制御を目的としている。本課題において申請者は、心不全モデルマウスの心臓組織内において核小体が肥大化した心臓線維芽細胞の老化細胞が蓄積していること、ROSが増加していることを明らかにした。ROS誘導剤を用いた細胞実験より、ROSがrRNAの転写を亢進させることによって核小体の肥大化・細胞老化を誘導することも明らかにした。さらに、NACを投与した心不全モデルマウスでは細胞老化の誘導、核小体の肥大化、rRNAの転写亢進が部分的に抑えられていた。また、心不全のモデルマウスにおける心重量の増加や、心機能の低下に関してもNACの投与で部分的に改善することが明らかとなった。心不全モデルマウスに老化細胞特異的な細胞死誘導化合物を投与し、心臓における老化細胞の蓄積や核小体機能、心臓機能、予後へ与える影響について検討した。その結果、コントロールと化合物を投与した群で傾向は見られたものの有意な差は見られなかった。

世界中でも多数の人が命を落とす原因となっている心不全は発症機序に不明点も多いため、発症の分子機序を解明し、新規治療法を開発することが期待されている。最近、心不全増悪への癌抑制因子p53の関与が示唆されつつある。心不全を発症するようなストレス負荷時にはp53が活性化し、細胞老化が誘導される。老化細胞にはSASPと呼ばれる特徴があり、炎症性サイトカインや増殖因子、マトリックスメタプロテアーゼ等の生理活性物質を分泌している。つまり、加齢や生活習慣に伴うストレスが心臓内の老化細胞を増加させ炎症反応の亢進を介して心不全を引き起こす、もしくは悪性化させていると考えられる。申請者はこれまでに、核内構造体である核小体がストレスの種類に応じて自身の大きさを変えることによりアポトーシスや細胞老化といった細胞の運命決定を行っていることを発見している。本研究では、心不全における核小体を介した細胞老化機構の解明と制御を目的としている。本課題において申請者は、心不全モデルマウスの心臓組織内において核小体が肥大化した心臓線維芽細胞の老化細胞が蓄積していること、ROSが増加していることを明らかにした。ROS誘導剤を用いた細胞実験より、ROSがrRNAの転写を亢進させることによって核小体の肥大化・細胞老化を誘導することも明らかにした。さらに、NACを投与した心不全モデルマウスでは細胞老化の誘導、核小体の肥大化、rRNAの転写亢進が部分的に抑えられていた。また、心不全のモデルマウスにおける心重量の増加や、心機能の低下に関してもNACの投与で部分的に改善することが明らかとなった。心不全モデルマウスに老化細胞特異的な細胞死誘導化合物を投与し、心臓における老化細胞の蓄積や核小体機能、心臓機能、予後へ与える影響について検討した。その結果、コントロールと化合物を投与した群で傾向は見られたものの有意な差は見られなかった。