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遺伝学的解析可能な多剤超感受性酵母の作製と薬剤標的分子・作用機構解析への応用

可遗传分析的多药过敏酵母的构建及其在药物靶分子和作用机制分析中的应用

基本信息

批准号：
12J01199
负责人：
知念拓実
金额：
$ 1.92万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

「背景・目的」細胞骨格の一つである微小管はalpha/beta-tubulinのヘテロ二量体が重合・脱重合を繰り返して形成され、有糸分裂における染色体の分離に必須である。そのため微小管阻害剤は抗がん剤として臨床応用されている。しかしながら微小管は正常細胞の機能にも必須であるため、微小管阻害剤は様々な副作用を引き起こす。そのため新たな作用機構を示す微小管細胞骨格阻害薬の開発は副作用の少ない抗がん剤の開発に重要である。微小管は中心体に局在したgamma-tubulin複合体を足場にして重合を開始する。Gamma-tubulinは間期の細胞では細胞質に多く局在しており、細胞分裂期に中心体に集積することで紡錘体微小管の形成を促進する。そのためgamma-tubulin機能を特異的に阻害する化合物は分裂期の紡錘体微小管を選択的に阻害しうる可能性がある。よって、gamma-tubulinの特異的阻害剤はより副作用の少ない抗がん剤の開発に繋がる可能性を秘めている。そこで申請者は、本年度gamma-tubulinの特異的阻害剤の同定を試みた。「結果」Beta-Tubulinとgamma-tubulinの構造類似性に着目し、beta-tubulin作用薬とその類縁体の中からgamma-tubulin結合物質の探索を行った結果、gamma-tubulin特異的阻害剤としてgatastatinを見出した。GatastatinはHeLa細胞の微小管ネットワークを破壊せずに紡錘体形成異常を誘導し、細胞分裂期で細胞周期を停止させることが明らかとなった。続いてgatastatinのgamma-tubulin上の結合部位を検討するため、前年度に作成した多剤超感受性酵母を用いてgatastatin耐性変異株を35株取得した。

Background·Objective: The microtubule is alpha/beta tubulin, and the chromosome is separated. The micro-tube resistance is not resistant to clinical use. Microtubes are essential for normal cell function and cause side effects. The new mechanism of action shows that the development of microtubule bone cells is important for reducing side effects and developing anti-tumor agents. The microtubulin complex is located in the center of the microtubulin. Gamma-tubulin promotes the formation of spindle microtubules in interphase cells and centrosome accumulation It is possible that compounds with specific gamma-tubulin function can inhibit the selection of spindle microtubules during division. Specific inhibitors of gamma-tubulin can reduce side effects and increase the likelihood of development. The applicant shall try to determine the specific resistance of gamma-tubulin this year. "Results" Structural similarity of Beta-Tubulin and gamma-tubulin was observed. Beta-tubulin binding agents and gamma-tubulin binding agents were explored. Results: Gamma-tubulin specific inhibitors were discovered. Gastatin-induced spindle abnormalities in HeLa cell microtubule development, cell division arrest, and cell cycle arrest The binding site of gatastatin was studied. In the previous year, 35 strains of supersensitive yeast were obtained.