抗うつ薬の作用機構におけるグルタミン酸受容体の役割の解明

昨年度確立したセロトニン神経特異的ChR2発現ウイルスの機能確認のため、急性単離スライスを用いた電気生理学的検討を行った。その結果、光照射に対応してセロトニン神経が活動電位を発生させていることが明らかとなった。さらに本ウイルスによりマウス個体のセロトニン神経を刺激し、その際の行動学的変化について解析したところ、セロトニン神経の刺激が抗うつ薬様の行動学的変化を引き起こすことを見出した。以上より、我々が見出した、抗うつ薬持続処置時に見られるセロトニン遊離の上昇が、実際に抗うつ薬様作用に寄与している可能性が示唆される。一方で、予備的結果ではあるが、本ウイルスを用いてセロトニン神経を短時間高頻度に刺激を行っても、その後の神経発火活動には影響を与えなかったことから、我々の見出したAMPA受容体の過活動は、プレシナプスとの同期的入力あるいは他のメカニズムによっている可能性が示唆される。昨年度、ケタミンが、背側縫線核内AMPA受容体の活動依存的にmPFCのセロトニン濃度を上昇させることを見出したが、そのサプタイプの詳細は不明であった。その詳細を解明するべく、GluA2をセロトニン神経特異的に発現上昇あるいはノックダウンするウイルスを作製し、その寄与について検討したが、有意な作用は観察されなかった。以上より、背側縫線核内GluA2サブユニットの本現象への寄与は小さいことが示唆される。さらにGluA2を含まないAMPA受容体を選択的に阻害するNASPMを用いて検討を行った結果、ケタミンによるmPFCでのセロトニン遊離上昇が顕著に抑制されることを見出した。これまで、セロトニン遊離に寄与する背側縫線核内受容体サブタイプに関する情報は皆無であり、本研究において明らかにした、GluA2を有さないAMPA受容体が、抗うつ作用に重要であるとされるセロトニンの遊離に寄与するとの知見は、新規作用機序を有する抗うつ薬の創製につながる可能性のある基礎的知見であると考えられる。

昨年度確立したセロトニン神経特異的ChR2発現ウイルスの機能確認のため、急性単離スライスを用いた電気生理学的検討を行った。その結果、光照射に対応してセロトニン神経が活動電位を発生させていることが明らかとなった。さらに本ウイルスによりマウス個体のセロトニン神経を刺激し、その際の行動学的変化について解析したところ、セロトニン神経の刺激が抗うつ薬様の行動学的変化を引き起こすことを見出した。以上より、我々が見出した、抗うつ薬持続処置時に見られるセロトニン遊離の上昇が、実際に抗うつ薬様作用に寄与している可能性が示唆される。一方で、予備的結果ではあるが、本ウイルスを用いてセロトニン神経を短時間高頻度に刺激を行っても、その後の神経発火活動には影響を与えなかったことから、我々の見出したAMPA受容体の過活動は、プレシナプスとの同期的入力あるいは他のメカニズムによっている可能性が示唆される。昨年度、ケタミンが、背側縫線核内AMPA受容体の活動依存的にmPFCのセロトニン濃度を上昇させることを見出したが、そのサプタイプの詳細は不明であった。その詳細を解明するべく、GluA2をセロトニン神経特異的に発現上昇あるいはノックダウンするウイルスを作製し、その寄与について検討したが、有意な作用は観察されなかった。以上より、背側縫線核内GluA2サブユニットの本現象への寄与は小さいことが示唆される。さらにGluA2を含まないAMPA受容体を選択的に阻害するNASPMを用いて検討を行った結果、ケタミンによるmPFCでのセロトニン遊離上昇が顕著に抑制されることを見出した。これまで、セロトニン遊離に寄与する背側縫線核内受容体サブタイプに関する情報は皆無であり、本研究において明らかにした、GluA2を有さないAMPA受容体が、抗うつ作用に重要であるとされるセロトニンの遊離に寄与するとの知見は、新規作用機序を有する抗うつ薬の創製につながる可能性のある基礎的知見であると考えられる。