Ｒａｄ５４Ｂを介した細胞機能ネットワークの解析によるがん治療抵抗性の解明

通过分析 Rad54B 介导的细胞功能网络阐明癌症治疗耐药性

• 批准号: 12J02829
• 负责人: 安原 崇哲
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J02829/
• 关键词: Rad54B; 細胞機能ネットワーク; がん治療抵抗性; p53; MDM2; MDMX; LNX1; Notch signaling; Numb

本研究では、Rad54Bが複数の分子と連携しながらネットワークを形成し、細胞機能間の相互調整を行っているという仮説をもとに、がん治療抵抗性という現象を捉えなおし、新たな視点からがん治療戦略を探ることを目指した。まず我々は、Rad54Bと相互作用する分子を複数見出した。その中でも、Rad54BはMDM2、MDMXとの相互作用を介してp53の発現量と機能を抑制しており、Rad54BはMDM2-MDMXヘテロ二量体形成の足場として働いていた。一方で、Rad54Bの発現量は、損傷応答前期に誘導され、後期にp53依存性に発現量が抑制されていた。従ってRad54Bとp53は、DNA損傷応答における新たな経路を形成していた。この新たな経路は、DNA損傷G1/SおよびG2/Mチェックポイントを抑制し、DNA損傷後の細胞周期の進行を促進した。特に、Rad54BによるG2/Mチェックポイントの無効化は、染色体の断片化を誘導した。Rad54Bは細胞周期の進行を介してDNA損傷後の細胞の長期生存を促進し、ゼノグラフトモデルにおいてDNA損傷薬剤の治療効果を低下させた。データベース解析では、種々の固形腫瘍や大腸良性腫瘍においてRad54Bの有意な発現上昇が見られた。また、脳腫瘍におけるRad54Bの発現増加は生存率の低下と強く関係していた。従って、Rad54Bの発現亢進によるDNA損傷下での細胞周期進行の促進は、がん治療抵抗性を導くメカニズムの一つであり、Rad54Bは新たながん治療の標的となりうることが示唆された。この他にも我々は、Rad54BとLNX1の相互作用が、がんの進展に重要なNotch経路を制御することを明らかにした。従って、本研究によって、Rad54Bを介する細胞機能ネットワークによるがん治療抵抗性誘導機構が解明され、新たながん治療戦略の可能性が示唆された。

In this study, the molecular and Rad54B complex data sets are linked to each other, and the cell machines are capable of interacting with each other. the treatment of resistance is similar to the detection of the disease, and the new target is used to detect the target of the disease. We can see the complex number of molecules in the interaction between us and Rad54B. The interaction of Rad54B, MDM2, and MDMX molecules induces the inhibition of p53 molecular weight and the formation of two-dimensional bodies of MDM2-MDMX molecules in the field. One side, the Rad54B dose, the early phase of the response, and the later stage of the p53 dependence test. "Rad54B" p53 "," DNA "to answer the" new "path to form a new one. The new pathway, DNA

项目成果

医学系研究科プレスリリース

医学研究生院新闻稿

Rad54B serves as a scaffold in the DNA damage response that limits checkpoint strength

• DOI: 10.1038/ncomms6426
• 发表时间: 2014-11-01
• 期刊: NATURE COMMUNICATIONS
• 影响因子: 16.6
• 作者: Yasuhara, Takaaki;Suzuki, Takahiko;Miyagawa, Kiyoshi
• 通讯作者: Miyagawa, Kiyoshi

Rad54B controls Numb by interacting with LNXl

Rad54B 通过与 LNXl 交互来控制 Numb

• 发表时间: 2013
• 作者: Takaaki Yasuhara;Takahiko Suzuki; Mari Katsura;Kiyoshi Miyagawa;Takaaki Yasuhara;Takaaki Yasuhara;Takaaki Yasuhara;安原崇哲
• 通讯作者: 安原崇哲

UTokyo Research 日本語版

东京大学研究中心日语版

Rad54B promotes adaptation to the G2/M checkpoint

Rad54B促进G2/M检查点的适配

• 发表时间: 2014
• 作者: Takaaki Yasuhara;Takahiko Suzuki; Mari Katsura;Kiyoshi Miyagawa;Takaaki Yasuhara;Takaaki Yasuhara
• 通讯作者: Takaaki Yasuhara