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IFNγ遺伝子治療最適化のためのIFN-γ時空間分布の制御

控制 IFN-γ 时空分布以优化 IFNγ 基因治疗

基本信息

批准号：
12J02931
负责人：
安藤満
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至 2013
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、持続的なIFNγ供給による治療抵抗性慢性C型肝炎治療の有効性を検証した。検証には一過性の遺伝子発現が得られるプラスミド骨格と持続的な遺伝子発現が得られるプラスミド骨格に、ヒトIFNγcDNAを挿入することで2種類のヒトIFNγ発現プラスミドを用いた。検証には、HCVlb型感染ヒト肝細胞キメラマウスにヒトIFNγ発現プラスミドを用いて遺伝子導入し、ヒトIFNγ発現による抗HCV効果を評価した。C型肝炎モデルマウスに一過性ヒトIFNγ発現プラスミドを遺伝子導入したところ、評価に用いた全てのマウスから観察期間終了時にHCVRNAが検出された。その一方で、持続型ヒトIFNγ発現プラスミドを遺伝子導入したC型肝炎モデルマウスにおいては、ヒトIFNγ発現が非常に低い1例を除き、6例中5例のマウスにおいて長期に渡り血清中、および、肝臓中HCVRNAの除去に成功した。以上のことから、治療抵抗性C型肝炎治療に対しては、ヒトIFNγを持続的に供給することが有効な治療手段となりうることが示された。また、腫瘍血栓を標的とすることで、1FNγの腫瘍選択的デリバリー法の開発を試みた。腫瘍血栓指向性の賦与には血栓指向性ペプチドであるCREKAを選択し、これを融合したIFNγ-CREKA発現プラスミド、また、腫瘍特異的にIFNγとCREKAが切断されるIFNγ-MMP-CREKA発現プラスミドを構築した。固形腫瘍モデルマウスを用いて、構築したプラスミドを遺伝子導入し、その治療有効性を評価した結果、IFNγ-CREKA発現プラスミド投与群と天然型IFNγ発現プラスミド投与群の腫瘍サイズに有意差は認められなかった。一方で、IFNγ-MMP-CREKA発現プラスミド投与群では、天然型IFNγ発現プラスミド投与群と比較して、有意に高い腫瘍サイズの減少が認められた。

This year, continued IFNγ delivery has been demonstrated to be effective in the treatment of refractory chronic hepatitis C. The results showed that transient IFN γ gene expression was obtained from the two types of IFN γ gene expression, i.e., IFN γcDNA and IFN γ cDNA. Anti-HCV effect evaluation of IFN γ production in liver cells infected with HCV type lb Hepatitis C virus is detected at the end of the detection period by transient IFNγ expression. In one case, IFN γ was detected in the serum, liver and liver. The treatment of refractory hepatitis C is based on the treatment of hepatitis C with IFNγ. The development of a new method for selecting tumor tissue is being tried. Thrombosis is targeted at the target cells and the target cells are selected, fused, and isolated from IFNγ-CREKA. IFNγ-MMP-CREKA is targeted at the target cells. The results of the evaluation of the therapeutic efficacy of the recombinant IFNγ-CREKA gene and the natural IFNγ-CREKA gene were compared. In contrast, natural IFNγ-MMP-CREKA production was significantly reduced compared with natural IFNγ production.