骨髄異形成症候群におけるエピジェネティックな発症機構の解明

阐明骨髓增生异常综合征的表观遗传机制

• 批准号: 12J04145
• 负责人: 井上 大地
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J04145/
• 关键词: 骨髄異形成症候群; エピジェネティクス; ASXL1; EZH2; ヒストン修飾; microRNA; Hoxa9; Clec5a; ASXL1変異

エピジェネティックな異常と骨髄異形成症候群(MDS)の発症・進展機構との関連性の解明を目的として、MDSで高頻度に認められるASXL1遺伝子の変異がヒストン修飾異常を介してどのように標的遺伝子の発現異常・腫瘍化をきたすかについて検討を行った。研究成果について簡潔に述べる。ASXL1変異体を反映したマウス骨髄移植モデルでは、移植後6か月から血球減少、偽ペルゲル核異常・過分葉などの分葉異常、芽球の末梢血中への出現、骨髄の過形成などMDSに特徴的な形質を呈し1年以上の経過(中央値400.5日)を経て死亡した。増殖に関連したclass I変異であるN-Ras-G12V活性型変異体とASXL1変異体を共発現させた骨髄細胞を移植するとN-Ras-G12Vにより惹起される骨髄増殖性腫瘍(MPN)に分化抑制がかかり、急性骨髄性白血病(AML)様の病態を呈した。発症・死亡までの期間の短縮、芽球比率の顕著な上昇からASXL1変異体は分化抑制をきたすものと予想され、細胞株においても同様に分化抑制作用を確認した。また、発現解析の結果からASXL1変異体の導入はポリコームの標的遺伝子を生理的状態とは逆に発現を上昇させることがGene Set Enrichment Analysis (GSEA)で示された。さらにASXL1変異体はASXL1野生型とEZH2との結合を阻害しEZH2の機能を抑えることで、抑制性修飾であることが知られているヒストンH3K27のトリメチル化を低下させHoxa9や腫瘍関連microRNAの発現が元進する事が腫瘍化に繋がることを多岐にわたる実験により示した。さらに、ASXLl変異が協調する新規遺伝子変異や、ASXL1と相互作用する重要なタンパクについても同定し機能解析を行い新たな知見を得た。

エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク な abnormal と bone marrow and different formation syndrome (MDS) の 発 disease progress, institutional と の masato even sex の interpret を purpose と し て, MDS で high frequency に め ら れ る ASXL1 posthumous son 伝 の - different が ヒ ス ト ン modified abnormal を interface し て ど の よ う に mark heritage 伝 son の 発 is abnormal, swollen sores change を き た す か に つ い て 検 line for を っ た . The research results に に て て て concisely に べる. ASXL1 - variant を reflect し た マ ウ ス bone marrow transplant モ デ ル で は, か 6 months after transplantation か ら cytopenia, pseudo ペ ル ゲ ル nuclear anomalies, excessive leaf な ど の leaf anomaly, gemmule の peripheral blood へ の appeared, bone marrow の had formed な ど MDS に of 徴 な character を is し more than 1 year の 経 too (400.5) on the central numerical を 経 て death し た. Increase に related to たclass I - different で あ る N - Ras - G12V activity - variant と ASXL1 - variant を 発 now total さ せ た を bone marrow cell transplantation す る と N - Ras - G12V に よ り provoked さ れ る bone marrow raised colonization sex is swollen sores (MPN) に differentiation inhibiting が か か り, acute bone marrow leukemia (AML) others の pathological を is し た. During 発 disease, death ま で の の shortening and gemmule ratio の 顕 through な か ら ASXL1 - variant は differentiation inhibiting を き た す も の と to think さ れ, cell lines に お い て も with others in inhibition を confirm し に differentiation た. ま た, 発 now analytic results の か ら ASXL1 - variant の import は ポ リ コ ー ム の mark but 伝 son を physiological state と は inverse に 発 now rising を さ せ る こ と が Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) で shown さ れ た. さ ら に ASXL1 - variant は ASXL1 wild-type と EZH2 と の combining を resistance against し EZH2 の function を え suppression る こ と で, inhibitory modification で あ る こ と が know ら れ て い る ヒ ス ト ン H3K27 の ト リ メ チ ル change low を さ せ Hoxa9 や swollen sores masato even mirnas の 発 now が yuan into す る matter が swollen sores change に 繋 が Youdaoplaceholder0 によ とを multiple にわたる experiments によ にわたる show た. さ ら に, ASXLl - different が coordination す る new rules but 伝 - different や, ASXL1 と interaction す る important な タ ン パ ク に つ い て も with fixed line し function analytical を い new た な knowledge を た.

项目成果

C-terminat-truncating ASXL1 mutations induce MDS via repression of PRC2 function

C 末端截短的 ASXL1 突变通过抑制 PRC2 功能诱导 MDS

• 发表时间: 2013
• 作者: 北村俊雄;井上大地;井上大地;井上大地;井上大地
• 通讯作者: 井上大地

HDACI-induced thrombocytopenia is caused by its unexpected target.

HDACI 诱导的血小板减少症是由其意想不到的靶标引起的。

• DOI: 10.1016/j.exphem.2012.07.001
• 发表时间: 2012
• 期刊: Experimental hematology
• 影响因子: 2.6
• 作者: 北村俊雄;井上大地
• 通讯作者: 井上大地

C-terminal-truncating ASXL1 mutations induce MDS via repression of PRC2 function

C 端截短的 ASXL1 突变通过抑制 PRC2 功能诱导 MDS

• 发表时间: 2013
• 作者: 井上大地;北村俊雄
• 通讯作者: 北村俊雄

ASXL1変異体によるMDS発症メカニズムの解析

ASXL1突变体引起MDS发病机制分析

• 发表时间: 2013
• 作者: 北村俊雄;井上大地;井上大地;井上大地;井上大地;井上大地
• 通讯作者: 井上大地