Stellenwert der enzymatisch vermittelten Konversion pulmonalen Surfactants bei akuter respiratorischer Insuffizienz - Entwicklung therapeutischer Ansätze

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Pulmonaler Surfactant senkt die alveoläre Oberflächenspannung auf 5mN/m und ermöglicht so den Gasaustausch. Neben biochemischen Veränderungen kann bei inflammatorischen Lungenerkrankungen (z.B. ARDS, IPF, VILI) eine Umverteilung der alveolär vorhandenen Surfactant Subfraktionen beobachtet werden. Es zeigt sich ein Abfall der normalerweise dominierenden und hochgradig oberflächenaktiven Präkursorfraktion des Grenzflächenfilms, den sog. large surfactant aggregates, und ein kompensatorischer Anstieg der inaktiven Abbauprodukte dieses Films, den small surfactant aggregates. Unter physiologischen Bedingungen wird eine Esterase Aktivität im Alveolarraum für den Übergang (Konversion) der Surfactant Subtypen verantowrtlich gemacht, ohne daß das Substrat dieser Konvertase bereits identifiziert worden sei. Ziel dieser Studie ist es 1) das Substrat der Konvertase einwandfrei zu charakterisieren, 2) den möglichen Beitrag der humanen Makrophagen/Monozyten Serin Esterase 1 für die Konversion besonders unter pathologischen Bedingungen zu ermitteln sowie 3) durch Einsatz synthetischer Serinproteaseninhibitoren in vitro wie auch an einem VILI- und einem ARDS-Modell den potentiell therapeutischen Nutzen dieser Inhibitoren alleine oder in Verbindung mit einer Surfactanttherapie zu überprüfen.