炎症性腸疾患のための創薬研究：　分子イメージング技術新規診断用薬剤の開発

炎症性肠病药物发现研究：利用分子成像技术开发新诊断药物

• 批准号: 12J06885
• 负责人: 東川 桂
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J06885/
• 关键词: 炎症性腸疾患; 腫瘍壊死因子; 放射性薬剤; 111In-DTPA-TNFR-Ig; インターロイキンー1β; ポジトロン断層撮; ^<64>Cu-DOTA-抗IL-1β抗体; 放射性診断薬剤; Toll-like receptor-4(TLR-4); 大腸がん; Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen-4(CTLA-4)

炎症性腸疾患 (IBD) は、消化管に原因不明の炎症をおこす難治性の疾患である。IBDは再燃と寛解を繰り返し、長期に渡って患者の生活の質を損なうことが懸念されるため、病態のモニタリングおよび適切な処置により寛解状態を長く維持することが重要である。そこで、平成26年度の研究では、非侵襲的かつ定量的なIBDのモニタリング法の確立を目的とし、腸の炎症部位に存在する腫瘍壊死因子 (TNF) を標的とした放射性薬剤を開発した。TNFを標的とした放射性薬剤は、可溶性TNF 受容体と免疫グロブリンGを遺伝子組換えにより結合させたリコンビナント融合タンパク質 (TNFR-Ig) に、金属キレーターであるジエチレントリアミン五酢酸 (DTPA) を結合させることで、事前に標識前駆体であるDTPA-TNFR-Igを作製し、その後111Inを標識することで開発した。次に、IBDモデルマウスであるデキストラン硫酸ナトリウム (DSS) 誘発大腸炎モデルマウスを用いて111In-DTPA-TNFR-Igの生体内分布解析を行うことで、111In-DTPA-TNFR-IgのIBD診断用放射性薬剤としての有用性を評価した。その結果、111In-DTPA-TNFR-Igの尾静脈投与48時間後において、DSS誘発大腸炎モデルマウスの炎症部位/血液比の値は、正常マウスの値よりも約3倍に増大していた。さらに、DSS誘発大腸炎モデルマウスに過剰量の非放射性TNFR-Igを投与することで、111In-DTPA-TNFR-IgとTNFとの結合を阻害させると、炎症部位/血液比が約0.67倍に減少していた。これらの結果より、炎症性腸疾患発症時には腸の炎症部位でTNFの発現量が増加し、臓器/血液比を指標として111In-DTPA-TNFR-Igの炎症部位への集積性を調べることで炎症性腸疾患の診断できることが示唆された。

Inflammatory bowel disease (IBD) is an inflammation of the digestive tract of unknown origin. IBD rekindles, relaxes and degrades the quality of life of patients over time. It is important to maintain the state of relaxation for a long time. The study conducted in 2007 and 2008 was aimed at establishing a non-invasive, quantitative method for the detection of IBD and the development of radioactive agents that target tumor necrosis factor (TNF) in inflammatory sites of the intestine. TNF-labeled radioactive agents, soluble TNF receptors, immunoreceptors, subunits of TNFR-Ig, metals, DTPA, labeled precursors, DTPA-TNFR-Ig, labeled precursors, and labeled 111-In are also available. In addition, the usefulness of 111In-DTPA-TNFR-Ig as a diagnostic radioactive agent for IBD was evaluated by analyzing the distribution of 111In-DTPA-TNFR-Ig in vivo. The results showed that the inflammatory site/blood ratio of 111 In-DTPA-TNFR-Ig increased by about 3 times after 48 hours of tail vein administration. In addition, DSS induced colitis, which resulted in an excessive dose of nonradioactive TNFR-Ig, and the inhibition of 111In-DTPA-TNFR-Ig binding to TNF, resulting in an approximately 0.67-fold decrease in the inflammatory site/blood ratio. The results showed that TNF production increased in inflammatory sites of the intestine during the development of inflammatory bowel disease, and the accumulation of TNF in inflammatory sites of the intestine was modulated by the organ/blood ratio index.

项目成果

(2) がんイメージングプローブとしての64Cu-DOTA一抗CTLA-4抗体の有用性

(2) 64Cu-DOTA-抗CTLA-4抗体作为癌症成像探针的有用性

• 发表时间: 2012
• 作者: Kei Higashikawa;Asami Morioka;Masayuki Munekane;Keiko Watanabe;Shinichiro Kamino;Masashi Ueda;Makoto Hiromura;Shuichi Enomoto;東川 柁;東川 柁;東川 柁;東川 柁
• 通讯作者: 東川 柁

癌と炎症の複数分子イメージング : 消化器系疾患への応用の可能性

癌症和炎症的多分子成像：在胃肠道疾病中的可能应用

• 发表时间: 2014
• 期刊: G. I. Research
• 作者: 東川 桂;上田 真史;本村 信治;榎本 秀一
• 通讯作者: 榎本 秀一

がん免疫療法に資する抗CTLA-4抗体プローブの開発研究

有助于癌症免疫治疗的抗CTLA-4抗体探针的研发

• 发表时间: 2014
• 作者: 東川桂;渡辺恵子;神野伸一郎;上田真史;廣村信;榎本秀一
• 通讯作者: 榎本秀一

生体内のCTLA-4を画像化するための新規PETプローブ開発研究

用于 CTLA-4 体内成像的新型 PET 探针开发研究

• 发表时间: 2013
• 作者: 東川桂;八木克治;宗兼将之;山本達也;渡辺恵子;神野伸一郎;金山洋介;廣村信;榎本秀一
• 通讯作者: 榎本秀一

64Cu-DOTA-anti-CTLA-4 mAb enabled PET visualization of CTLA-4 on the T-cell infiltrating tumor tissues.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0109866
• 发表时间: 2014
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Higashikawa K;Yagi K;Watanabe K;Kamino S;Ueda M;Hiromura M;Enomoto S
• 通讯作者: Enomoto S