核内受容体ＰＰＡＲγの新機能に着目したリガンド創製研究

聚焦核受体PPARγ新功能的配体创建研究

• 批准号: 12J07435
• 负责人: 大橋 雅生
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J07435/
• 关键词: 核内受容体; PPARγ; コリプレッサー; 化合物デザイン; アンタゴニスト; TGF-β阻害; ノンゲノミック; ゲノミック作用; ノンゲノミック作用; パーシャルアゴニスト

昨年度の研究から，PPARγ選択的アンタゴニストのPPARγ/CoR複合体安定化能の制御が可能であることを提案してきた．PPARγ/CoR複合体は2型糖尿病や肥満の病態に大きく関与していることから，PPARγ/CoR複合体の安定化能を制御することは，これら疾患におけるPPARγ/CoR複合体の機能全容解明のみならず新規医薬品創出にも繋がると考えられる．そこで本研究では，PPARγ選択的アンタゴニストのPPARγ/CoR複合体安定化能の制御が可能であるという概念に基づき，これまで報告のなかったPPARγ/CoR複合体安定化能に着目したPPARγ選択的アンタゴニストの創製研究を展開した．その結果，まずリード化合物として選択したH12フォールディング阻害型アンタゴニストであるMEKT156の構造中，PPARγH12のフォールディングに大きな影響を与える部分構造をピンポイントで変換することで，PPARγ/CoR複合体安定化能はリガンドにより制御できることを示した。次に、適切な位置へのF原子の導入によりPPARγアンタゴニスト活性およびPPARγ/CoR複合体安定化能の向上が可能であることが明らかになり、最終的にこれらの活性が最も強いMEKT264の創出に成功した。MEKT264はこれまで報告されてきたPPARγ選択的アンタゴニストのなかで細胞レベルにおいて最も効果的にPPARγアンタゴニストとして機能することから抗肥満薬としての医薬応用やPPARγおよびPPARγ/CoR複合体の機能全容解明のためのケミカルツールとしての応用が期待される．．

The study of PPARγ/CoR complex in type 2 diabetes mellitus indicates that PPAR γ/CoR complex is important for the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. In this study, the possibility of controlling the stabilization energy of PPARγ/CoR complex by PPAR γ selection was investigated. As a result, PPARγH12 has a large influence on the structure of MEKT156, and the stability of PPARγ/CoR complex is shown in the structure of MEKT156. Next, the introduction of F atoms at the appropriate position, the activity of PPARγ/CoR complex, and the upward stability of PPARγ/CoR complex are possible. Finally, the activity of MEKT264 is the strongest. MEKT264 reports that PPAR γ-selective activation of the PPAR γ/CoR complex is expected to result in the most effective activation of the PPARγ/CoR complex.

项目成果

水溶性の向上を指向したα・ペンシルフェニルプロピオン酸型PPARγ選択的パーシャルアゴニストの創製

旨在提高水溶性的α-戊基苯基丙酸型PPARγ选择性部分激动剂的创建

• 发表时间: 2012
• 作者: 大橋雅生;他
• 通讯作者: 他

Molecular dynamics study-guided identification of cyclic amine structures as novel hydrophobic tail components of hPPARγ agonists.

分子动力学研究引导鉴定环胺结构作为 hPPARγ 激动剂的新型疏水尾部成分。

• DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.06.023
• 发表时间: 2014
• 期刊: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
• 影响因子: 2.7
• 作者: Y. Tanaka;K. Gamo;T. Oyama;M. Ohashi;M. Waki;K. Matsuno;N. Matsuura;H. Tokiwa;H. Miyachi.
• 通讯作者: H. Miyachi.

水溶性の向上を指向した新規PPAR 7選択的アゴニストの創製

创建旨在提高水溶性的新型 PPAR 7 选择性激动剂

• 发表时间: 2012
• 作者: 大橋雅生;他
• 通讯作者: 他

Design, synthesis and in vitro evaluation of a series of a-substituted phenylpropanoic acid PPARy agonists to further investigate the stereochemistry-activity relationship

一系列α-取代苯丙酸PPARγ激动剂的设计、合成和体外评价，以进一步研究立体化学-活性关系

• DOI: 10.1016/j.bmc.2012.08.061
• 发表时间: 2012
• 期刊: Bioorg. Med Chem.
• 作者: Masao Ohashi;et.al.
• 通讯作者: et.al.

新規アセチレンアミド誘導体

新型乙炔酰胺衍生物

• 发表时间: 2013