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Molecularbasis of fibrosis by ERAD CER associated protein degradation.

ERAD CER 相关蛋白质降解导致纤维化的分子基础。

基本信息

批准号：
23659176
负责人：
NAKAJIMA Toshihiro
金额：
$ 2.33万
依托单位：
Tokyo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

Rheumatoid arthritis (RA) significantly affects quality of life. We recently cloned synoviolin, a RING-type E3 ubiquitin ligase implicated in the endoplasmic reticulum-associated degradation (ERAD) pathway. Synoviolin is highly expressed in rheumatoid synovial cells and may be involved in the pathogenesis of RA. Inhibition of synoviolin activity is a potentially useful therapeutic approach for the treatment of RA. We conducted a high-throughput screen of small molecules to find inhibitors of synoviolin autoubiquitination activity. We identified two classes of small molecules, named LS-101 and LS-102, which inhibited synoviolin activity. LS-102 selectively inhibited synoviolin enzymatic activity, while LS-101 inhibited a broad array of RING-type E3 ligases. Moreover, these inhibitorssuppressed the proliferation of rheumatoid synovial cells, and significantly reduced the severity of disease in a mouse model of RA. Our results suggest that inhibition of synoviolin is a potentially useful approach in the treatment of RA.

风湿性关节炎（RA）严重影响生活质量。我们最近克隆了滑液素，一种环型E3泛素连接酶，参与内质网相关降解（ERAD）途径。滑膜蛋白在类风湿关节炎滑膜细胞中高表达，可能参与类风湿关节炎的发病机制。抑制滑膜蛋白活性是治疗RA的潜在有用的治疗方法。我们进行了一个高通量的小分子筛选，以找到抑制剂的滑膜蛋白autoubiquitination活动。我们鉴定了两类小分子，命名为LS-101和LS-102，它们抑制滑液蛋白活性。LS-102选择性抑制滑液蛋白酶活性，而LS-101抑制广泛的RING型E3连接酶。此外，这些物质抑制类风湿性关节炎滑膜细胞的增殖，并显着降低疾病的严重程度，在小鼠模型的RA。我们的研究结果表明，抑制滑膜是一个潜在的有用的方法在治疗类风湿关节炎。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ER stress signaling as a chronicity of imflammation

内质网应激信号作为慢性炎症

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yagishita N;Aratani S;Yamano Y;Nishioka K;Nakajima T
通讯作者：
Nakajima T

The Japanese version of the 2010 American College of Rheumatology Preliminary Diagnostic Criteria for Fibromyalgia and the Fibromyalgia Symptom Scale : reliability and validity

2010 年美国风湿病学会纤维肌痛初步诊断标准和纤维肌痛症状量表日文版：信度和效度

DOI：
10.1007/s10165-011-0462-3
发表时间：
2012
期刊：
Mod.Rheumatol.
影响因子：
0
作者：
臼井千恵、中島利博;他9名
通讯作者：
他9名

１，３，５―トリアジン誘導体を有する線維化予防又は治療剤

含有1,3,5-三嗪衍生物的纤维化预防或治疗剂

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Synoviolin ; a novel regulator for fibrosis

滑膜小提琴；

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
0
作者：
Aratani S Yagishita N;Hasegawa D;Nishioka K;Nakajima T
通讯作者：
Nakajima T

E3 ubiquitin ligase synoviolin is involved in liver fibrogenesis.

DOI：
10.1371/journal.pone.0013590
发表时间：
2010-10-25
期刊：
PloS one
影响因子：
3.7
作者：
Hasegawa D;Fujii R;Yagishita N;Matsumoto N;Aratani S;Izumi T;Azakami K;Nakazawa M;Fujita H;Sato T;Araya N;Koike J;Tadokoro M;Suzuki N;Nagata K;Senoo H;Friedman SL;Nishioka K;Yamano Y;Itoh F;Nakajima T
通讯作者：
Nakajima T