Die äußere mitochondriale Membran als Plattform für Signaltransduktionsprozesse

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Der programmierte Zelltod (Apoptose) zählt zu den elementaren Prozessen des Zellzyklus einer eukaryonten Zelle. Im Verlauf dieses komplexen Geschehens kommt es, initiiert durch ein cytosolisches Signal, zum Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials und zur Permeabilisierung beider mitochondrialen Membranen. Bei der Signalweiterleitung über die Membranen hinweg spielen die beiden integralen Membranproteine VDAC und ANT eine entscheidende Rolle. Beide werden durch verschiedene cytosolische Faktoren der Bcl-2-Familie reguliert. Thema dieses Antrags ist die Aufklärung des strukturellen Zusammenspiels der integralen Membranenkomponenten mit den pro- oder anti-apoptotischen Regulatoren. Die Vorarbeiten umfassen die Charakterisierung von humanem VDAC hinsichtlich seiner Topologie und Sekundärstrukturen durch MALDI-MS, FTIR und CD. Ultrastrukturell konnte die Projektionsstruktur und Topografie von HVDAC1 durch EM- und AFM-Arbeiten an 2D-Kristallen bestimmt werden. Seit einiger Zeit existieren kleine dreidimensionale Kristalle, die eine ausgezeichnete Basis für Untersuchungen durch Röntgenkristallografie darstellen. Diese Vorarbeiten, und die zum Teil auch schon für ANT, Bax und Bcl-2 existierenden, bilden eine ideale Basis für eine weitreichende strukturelle Charakterisierung eines Proteinkomplexes, dessen funktionelles Potenzial innerhalb der Zelle erst nach und nach erschlossen wird.