Mechanisms that prevent inappropriate Toll-like receptor activation at the intestinal epithelium

防止肠上皮 Toll 样受体不适当激活的机制

• 批准号: 5418436
• 负责人: Professor Dr. Mathias Walter Hornef
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Medizinische Mikrobiologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2003-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5418436?language=en
• 关键词: Mechanisms; prevent; inappropriate; Toll; like

Trotz einer umfangreichen und dynamischen mikrobiellen Normalflora ist das Darmepithel in der Lage, bei Infektionen mit pathogenen Erregern eine schnelle Immunabwehr zu initiieren. Mechanismen, die die Erkennung von pathogenen Bakterien in Anwesenheit der Normalflora ermöglichen, sind jedoch weitgehend unbekannt. Wir konnten kürzlich die Expression des Lipopolysaccharid (LPS) Rezeptors toll-like receptor 4 (TLR4) durch Darmepithelzellen nachweisen. Zudem gelang die Etablierung eines Zellkulturmodells differenzierter, LPS-empfindlicher intestinaler Zellen. Überraschenderweise zeigten diese Zellen - im Gegensatz zu Makrophagen - eine intrazelluläre Lokalisation von TLR4 im Golgi-Apparat, kolokalisierend mit internalisiertem LPS. Auch entwickelten intestinalen Epithelzellen eine ausgeprägte Toleranz gegenüber wiederholter LPS Stimulation. Außerdem konnten wir eine bisher unbekannte Familie enteraler antimikrobieller Peptide beschreiben. Neben ihrer antibakteriellen Wirkung inaktivieren diese die stimulatorische Aktivität von LPS. Das beantragte Projekt beinhaltet folgende drei Hauptziele: 1. Welche funktionelle Bedeutung hat die intrazelluläre Lokalisation von TLR4 und die zelluläre Aufnahme von LPS in Epithelzellen? 2. Welche molekularen Mechanismen vermitteln die Endotoxin-Toleranz intestinaler Epithelzellen? 3. Welche Rolle spielen antimikrobielle Peptide beim Schutz des Darmepithels vor proinflammatorischer Aktivierung durch die Normalflora? Neben grundlagenorientierten neuen Erkenntnissen über die Erkennung pathogener Mikroorganismen, die Aktivierung von Abwehrmechanismen des angeborenen Immunsystems sowie der Balance zwischen intestinalen Normalflora und Wirtsabwehr erwarten wir Ergebnisse, die zur Entwicklung neuer Strategien in der Therapie von Infektionen und entzündlichen Prozessen im Intestinaltrakt führen.

正常植物群是一种微环境和动态的微生物，在拉格的感染中起着重要作用。机械师们，在Normalflora ermöglichen的Anwesenheit中发现了病原体Bakterien，这是不知情的。我们通过Darmepithelzellen nachweisen了解脂多糖（LPS）受体toll样受体4（TLR 4）的表达。因此，建立一个不同的Zellkulturmodels，LPS-emfindlicher Zellen。Überraschenderweise zeigten diese Zellen - im Gegenetrizu Makrophagen - eine intrazelluläre Lokalisation von TLR 4 im Golgi-Apparat，kolokalisierend mit internalisierem LPS.此外，还需要对LPS刺激进行耐受性检查。因此，我们需要一种更好的抗微生物肽。Neben irrer antibakteriellen Wirkung inaktivieren diese die stimulatorische Aktivität von LPS.这一工程包括三个主要部分：1. TLR 4的细胞内定位和LPS在上皮细胞中的细胞外扩增的功能是什么？2.内毒素耐受性上皮细胞的分子机制是什么？3.抗结核肽在正常菌群促炎性激活中的作用是什么？因此，我们必须从微生物病原体的角度出发，通过调节正常菌群和肠道菌群之间的平衡，来激活机体免疫系统的激活机制，从而在治疗感染和肠道感染过程中实现新的可持续发展。