Mechanisms that prevent inappropriate Toll-like receptor activation at the intestinal epithelium

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Trotz einer umfangreichen und dynamischen mikrobiellen Normalflora ist das Darmepithel in der Lage, bei Infektionen mit pathogenen Erregern eine schnelle Immunabwehr zu initiieren. Mechanismen, die die Erkennung von pathogenen Bakterien in Anwesenheit der Normalflora ermöglichen, sind jedoch weitgehend unbekannt. Wir konnten kürzlich die Expression des Lipopolysaccharid (LPS) Rezeptors toll-like receptor 4 (TLR4) durch Darmepithelzellen nachweisen. Zudem gelang die Etablierung eines Zellkulturmodells differenzierter, LPS-empfindlicher intestinaler Zellen. Überraschenderweise zeigten diese Zellen - im Gegensatz zu Makrophagen - eine intrazelluläre Lokalisation von TLR4 im Golgi-Apparat, kolokalisierend mit internalisiertem LPS. Auch entwickelten intestinalen Epithelzellen eine ausgeprägte Toleranz gegenüber wiederholter LPS Stimulation. Außerdem konnten wir eine bisher unbekannte Familie enteraler antimikrobieller Peptide beschreiben. Neben ihrer antibakteriellen Wirkung inaktivieren diese die stimulatorische Aktivität von LPS. Das beantragte Projekt beinhaltet folgende drei Hauptziele: 1. Welche funktionelle Bedeutung hat die intrazelluläre Lokalisation von TLR4 und die zelluläre Aufnahme von LPS in Epithelzellen? 2. Welche molekularen Mechanismen vermitteln die Endotoxin-Toleranz intestinaler Epithelzellen? 3. Welche Rolle spielen antimikrobielle Peptide beim Schutz des Darmepithels vor proinflammatorischer Aktivierung durch die Normalflora? Neben grundlagenorientierten neuen Erkenntnissen über die Erkennung pathogener Mikroorganismen, die Aktivierung von Abwehrmechanismen des angeborenen Immunsystems sowie der Balance zwischen intestinalen Normalflora und Wirtsabwehr erwarten wir Ergebnisse, die zur Entwicklung neuer Strategien in der Therapie von Infektionen und entzündlichen Prozessen im Intestinaltrakt führen.