Regulation of the erythropoietin and erythropoietin receptor gene by the Wilms` tumor transcription factor Wt1: implication for hematopoisesis

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Erythropoietin (EPO) ist der wichtigste Regulator der Erythropoiese. EPO und der EPO-Rezeptor (EPO-R) unterliegen einer entwicklungsabhängigen Regulation, deren molekulare Mechanismen unklar sind. Wir haben jüngst beschrieben, dass GATA-4 durch Bindung am minimalen EPO-Promotor in der Leber die EPO-Synthese gewebespezifisch aktiviert. Eine Analyse potenzieller Bindungsstellen für andere Transkriptionsfaktoren lässt die Hypothese zu, dass für die EPO-Expression in der Niere das Wilmstumorgen Wt1 von Bedeutung ist. Der Transkriptionsfaktor Wt1 wurde ursprünglich als ein entwicklungsbiologisch relevanter Tumorsuppressor charakterisiert. Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, dass Wt1 auch bei der Hämatopoiese eine Rolle spielt. In der Niere ist sowohl die Expression von Wt1 als auch von EPO durch Hypoxie induzierbar, so dass möglicherweise Zusammenhänge in der Regulation beider Gene bestehen. Eigene Voruntersuchungen zeigen tatsächlich, dass die Promotoren der Gene für EPO und EPO-R durch Wt1 aktivierbar sind. Das beantragte Forschungsprojekt hat zum Ziel, den molekularen Mechanismus der Regulation des EPO- und des EPO-R Gens durch Wt1 zu analysieren und hinsichtlich seiner Bedeutung für die Hämatopoiese zu charakterisieren.