Regulation und Synergismus der Transkriptionsfaktoren Wt1 und Gata4 in Herz und Gonaden

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Die Transkriptionsfaktoren Gata4 und Wt1 sind von zentraler Bedeutung für die Embryonalentwicklung. Beim Menschen sind Wt1 Mutationen mit malignen Nierentumoren und urogenitalen Fehlbildungen assoziiert. Mutationen im humanen Gata4 Gen haben u.a. Herzanomalien und Gonadenfehlbildungen zur Folge. Mausmutanten mit Inaktivierung der Gene für Gata4 bzw. Wt1 sind embryonal letal und weisen ähnliche phänotypische Merkmale auf, u.a. Anomalien des Epikards und der Gonaden. Gata4 und Wt1 werden normalerweise in epikardialen und gonadalen Zellen koexprimiert. In dem Forschungsprojekt soll die Hypothese überprüft werden, dass Wt1 die Expression von Gata4 reguliert. Weiterhin soll der molekulare Mechanismus der Expressionskontrolle von Gata4 durch Wt1 analysiert und ein Synergismus beider Transkriptionsfaktoren bei der Zielgenaktivierung ermittelt werden. Schließlich sollen Mechanismen identifiziert werden, welche eine reduzierte Wt1/Gata4 Aktivität im geschädigten Herzgewebe wiederherstellen. Wir erwarten einen grundlegenden Erkenntnisgewinn für zukünftige Behandlungskonzepte bei krankheitsrelevanter GATA4 Defizienz beim Menschen, z.B. im Rahmen einer angeborener GATA4 Haploinsuffizienz oder bei kardialer GATA4 Depletion infolge einer Chemotherapie mit Anthrazyklinen.