Untersuchungen zu Funktionen der lysosomalen Proteasen Cathepsin H, Cathepsin E und Napsin in Lunge und Immunsystem

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Die geplanten Untersuchungen dienen der Aufklärung der in vivo Funktionen von Cathepsin E, Cathepsin H und Napsin A. Diese Proteasen werden in Typ-II-Pneumozyten und Clarazellen der Lunge sowie in Antigen-präsentierenden Immunzellen exprimiert. Typ-II-Pneumozyten sind die Produzenten des pulmonalen Surfactants und exprimieren Cathepsin H und Napsin. Weitgehend ungeklärt ist die Frage, welche Proteasen an der Prozessierung der Surfactant-Proteine beteiligt sind. Clara-Zellen gehören zu den sekretorischen Bronchialepithelzellen und exprimieren Cathepsin E und Napsin. Lysosomalen Proteasen wird im Immunsystem vor allem eine Rolle in der Antigenpräsentation über MHC-Klasse II zugeschrieben. Die Rolle von Aspartatproteasen bei der Antigenpräsentation ist ungeklärt. Cathepsin E-, Cathepsin H- und Napsin-defiziente Mäuse sowie Cathepsin H/Napsin- und Cathepsin E/Napsin-doppeldefiziente Mäuse wurden bzw. werden gewonnen und charakterisiert. Die Konsequenzen der Enzymdefizienzen auf die Zusammensetzung des pulmonalen Surfactant und der epithelial lining fluid sowie auf Veränderungen der Lungenstruktur und -funktion sollen biochemisch, physiko-chemisch und funktionell untersucht werden. Die Bedeutung der Proteasen für die MHC Klasse II-mediierte Antigenpräsentation wird in vivo anhand der Selektion CD4-positiver T-Zellen im Thymus und der Entwicklung einer spezifischen Immunantwort gegen Modellantigene evaluiert. Das Spektrum der präsentierten Epitope und die Prozessierung der invarianten Kette werden untersucht.