Untersuchungen zu molekularen Mechanismen der Funktionen von Sulfonylharnstoffrezeptoren

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Sulfonylharnstoffrezeptoren (SURs) gehören zur Familie der ATP-bindenden Kassetten-Proteine und bilden die regulatorischen Untereinheiten von ATP-sensitiven Kaliumkanälen (KATP-Kanälen). Diese Kanäle sind entscheidend an der Regulation der Insulin- Sekretion in den ß-Zellen des Pankreas beteiligt. Die Insulin- Freisetzung wird zudem durch KATP-Kanal-unabhängige Mechanismen moduliert, zu denen neueren Untersuchungen zufolge auch eine gezielte Kontrolle der ß-Zell-Masse über veränderte Zellproliferation oder Apoptose gehört. Störungen in der komplexen Regulation der Insulin-Freisetzung führen zu Erkrankungen wie Diabetes oder Hyperinsulinämie. Unsere bisherigen Untersuchungen ergeben eine verstärkte Apoptose bei Zellen, welche die ß-Zell-typische Isoform SUR1 in Abwesenheit der Kanaluntereinheit Kir6.x exprimieren, nach Behandlung mit dem antidia-betischen Sulfonylharnstoff Glibenclamid oder dem Naturstoff Resveratrol. Im geplanten Projekt möchten wir diesen bisher nicht bekannten SUR1-spezifischen Effekt analysieren und untersuchen, inwieweit SUR1 als charakteristisches Protein der ß-Zelle neben seiner Funktion als KATP-Kanal-Untereinheit an weiteren zellulären Prozessen, wie der Regulation der Insulin-Sekretion über kontrollierte Apoptose, beteiligt ist und in seiner Funktion durch bestimmte Mutationen beeinträchtigt wird. Neben der Abklärung möglicher Folgen einer langfristigen Anwendung von Glibenclamid in der Diabetes-Therapie könnten diese Untersuchungen zur Entwicklung neuer Therapieansätze beitragen.