Hepatotoxicity induced by metabolic activation of drugs in three-dimensional hepatocyte cultures

三维肝细胞培养物中药物代谢激活诱导的肝毒性

• 批准号: 24790111
• 负责人: SANOH SEIGO
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24790111/
• 关键词: 薬学; 薬物代謝; 肝細胞; 3次元培養; 肝毒性; 代謝的活性化

Formation of the reactive metabolites of drugs by drug-metabolizing enzymes expressed in the liver could result in the hepatotoxicity. It is necessary to develop the methods for prediction of hepatotoxicity in drug develpment. In this study, the hepatocytes were seeded to the micro-space cell culture plate to construct the 3-dimensional culture (spheroid) which is expected to mimic the liver. We could confirm hepatotoxicity of acetaminophen by metabolic activation through cytochrome P450 in spheroids. It would be possible to predict the drug induced hepatotoxicy via metabolic activation qualitatively at least by using this approach.

肝脏中表达的药物代谢酶形成药物的反应性代谢产物可能导致肝毒性。有必要开发药物开发中肝毒性预测的方法。在本研究中，将肝细胞接种到微空间细胞培养板中以构建预计模拟肝脏的3维培养物（球体）。我们可以通过球体中细胞色素 P450 的代谢激活来确认对乙酰氨基酚的肝毒性。至少通过使用这种方法，可以定性地预测药物通过代谢激活引起的肝毒性。

项目成果

Predictability of metabolism of ibuprofen and naproxen using chimeric mice with human hepatocytes

使用人类肝细胞嵌合小鼠预测布洛芬和萘普生的代谢

• DOI: 10.1124/dmd.112.047555
• 发表时间: 2012
• 期刊: Drug Metab Dispos
• 影响因子: 3.9
• 作者: Sanoh S;Horiguchi A;Sugihara K;Kotake Y;Tayama Y;Uramaru N;Ohshita H;Tateno C;Horie T;Kitamura S;Ohta S
• 通讯作者: Ohta S

ラット初代肝細胞スフェロイドにおける蛍光プローブを用いたアセトアミノフェンによる肝毒性評価,

使用荧光探针评估对乙酰氨基酚诱导的大鼠原代肝细胞球体的肝毒性，

• 发表时间: 2013
• 作者: 藤野智恵里;渡部容子;浦丸直人;北村繁幸;小原裕月ら;清水良ら;白鳥由衣ら;渡部容子ら;段野正裕ら;山頭征岳ら
• 通讯作者: 山頭征岳ら

2,5-Dihydroxy-4-methoxybenzophenone: a novel major in vitro metabolite of benzophenone-3 formed by rat and human liver microsomes

2,5-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮：由大鼠和人肝微粒体形成的二苯甲酮-3 的新型主要体外代谢物

• DOI: 10.3109/00498254.2012.742217
• 发表时间: 2013
• 期刊: Xenobiotica
• 影响因子: 1.8
• 作者: Kamikyouden N.;Sugihara K.;Watanabe Y.;Uramaru N.;Murahashi T.;Kuroyanagi M.;Sanoh S.;Ohta S.;Kitamura S
• 通讯作者: Kitamura S

マイクロ空間培養プレートを用いたアセトアミノフェンの代謝と肝細胞毒性評価

使用微空间培养板评价对乙酰氨基酚的代谢和肝细胞毒性

• 发表时间: 2013
• 作者: 佐能正剛;山頭征岳;髙木優志;江尻洋子;杉原数美;堀江透;北村繁幸;太田茂
• 通讯作者: 太田茂

ラット肝細胞スフェロイドにおける蛍光プローブを用いた医薬品の代謝活性化による肝毒性評価

使用荧光探针在大鼠肝细胞球体中代谢激活药物评价肝毒性

• 发表时间: 2013
• 作者: 山頭征岳;佐能正剛;髙木優志;江尻洋子;杉原数美;堀江透;北村繁幸;太田茂
• 通讯作者: 太田茂