Untersuchung der grundlegenden biomolekularen Mechanismen und Evaluierung der diagnostischen und prognostischen Relevanz des progressiven Anstiegs der Telomerase-Aktivität in der Entwicklung des humanen Papillomavirus (HPV) induzierten Zervixkarzinoms

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Das Zervixkarzinom ist die zweithäufigste tumorbedingte Todesursache der Frau. "Hoch-Risiko" HPV's werden in mehr als 95 % als äthiologische Ursache angesehen. Die Mehrzahl der HPV-Infektionen zeigen ein transientes, nicht neoplastisches Infektionsbild. Die entscheidenden Faktoren, die bei einem normalen Immunstatus zur Persistenz der Infektion und zu maligner Progression führen sind weitestgehend unbekannt. HPV-induzierte Zellimmortalisierung steht in einem engen Zusammenhang mit erhöhter Telomerase-Aktivität. Nachweisbar in über 90 % aller Karzinome, unterstützt sie die unbegrenzte und unkontrollierte proliferative Kapazität neoplastischer Zellen. Wir dokumentieren in Voruntersuchungen erstmals, dass die Zellimmortalisierung HPV-16 infizierter Zervixzellen trotz stabiler E6/E7 Onkogenexpression mit einer progressive Überexpression der katalytische Telomerase-Untereinheit hTERT und erhöhter TelomeraseAktivität einhergeht. Diese Tatsache impliziert, dass zusätzliche zelluläre Mechanismen für die Amplifizierung der Telomerase-Aktivität notwendig sind, die eine wesentliche Grundvoraussetzung für die Persistenz der Infektionen sein könnte. Ziel dieser Arbeit wird es sein, Targetzellen der zervikalen Mukosa, phänotypische Zellveränderungen und biologische Zellfunktion zu identifizieren, die für den progressiven Anstieg der Telomerase-Aktivität von Relevanz sind. Telomerase-Aktivität soll in vivo quantifiziert werden und mit dem Dysplasiegrad korreliert werden. Die Aufklärung dieser molekularbiologischen Mechanismen wird ein entscheidender Beitrag für ein besseres Verständnis der Ursachen HPV-induzierter maligner Zelltransformation sein. Zudem erwarten wir uns Fortschritte in der prognostischen Evaluierung von HPV-Infektionen der Zervix.