Analysis of ISG15 effector functions in vivo

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Das beantragte Projekt hat die Aufklärung der Funktion des Interferon stimulierten Genes 15 (ISG15) zum Inhalt. Das ISG15 Protein besteht aus zwei Ubiquitin-ähnlichen Domänen und kann ähnlich wie Ubiquitin kovalent auf andere Proteine konjugiert werden. Die Bildung von ISG15 und ISG15-Konjugaten wird durch Interferone, virale und bakterielle Infektion induziert. Die physiologische Rolle des freien ISG15 und der ISG15-Proteinmodifizierung wird im Bereich der Interferonwirkung vermutet, konnte jedoch bisher aufgrund eines fehlenden experimentellen Systems nicht bewiesen werden. Um die Funktion von ISG15 analysieren zu können, haben wir das murine ISG15 Gen kloniert und dabei ein neues, dem ISG15 Gen zu 95 % homologes Gen identifiziert, genannt UBL14. In weiteren Vorarbeiten wurden ISG15 und UBL14 defiziente Mäuse generiert. Es steht damit ein geeignetes System zur Verfügung, um folgende bisher ungelösten Fragestellungen zu untersuchen: Welche Rolle nimmt ISG15 und UBL14 bei der Immunabwehr gegen pathogene Mikroorganismen und bei antiproliferativen und antitumoralen Aktivitäten des Interferonsystems ein? Welche Proteine werden durch die ISG15-Konjugation modifiziert und wie wirkt sich die ISG15-Konjugation auf die Funktion der modifizierten Proteine aus? Die Beantwortung der gestellten Fragen soll neue, medizinisch relevante Kenntnisse über Mechanismen der Interferonwirkung liefern.