Analyse der Funktion der Ubiquitin Isopeptidase UBPy (USP8) in vivo

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Die posttranslationale Modifikation von Proteinen durch Ubiquitin hat eine essentielle Funktion bei der Kontrolle diverser zellulärer Signalprozesse. Neben der Konjugation von Ubiquitin gewinnt auch die gegenläufige Reaktion der Ubiquitin Dekonjugation zunehmend an Bedeutung. Hauptklasse der deubiquitinierenden Enzyme sind die Ubiquitin spezifischen Proteasen (USPs). UBPy (USP8) ist eine wachstumsregulierte Ubiquitin-Isopeptidase, die neben der katalytischen zwei SH3 bindende Domänen aufweist. Die Funktion im Gesamtorganismus ist unbekannt. Mit Hilfe des Cre loxP Systems haben wir Mäuse generiert, in denen UBPy konditionell deletiert werden kann. Eine induzierte Deletion des Gens im adulten Organismus führt zu einer schweren Leberpathologie, an der die Mäuse versterben. Erste Analysen zeigen, dass die Deletion von UBPy in einer Destabilisierung verschiedener Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) resultiert, was auf eine fundamentale Rolle von UBPy bei der Kontrolle dieser Wachstumsfaktor Rezeptoren hindeutet. Das Fehlen von UBPy führt außerdem zu strukturellen Veränderungen der Endosomen und legt eine essentielle Rolle von UBPy bei intrazellulären Transportprozessen nahe. Aufgrund der Vorarbeiten sehen wir uns in der Lage wesentliche Fragestellungen zur funktionellen und molekularen Bedeutung von UBPy auf zellulärer Ebene und im Gesamtorganismus aufklären zu können. Da Störungen der Rezeptortyrosinkinase-regulation in engem Zusammenhang mit proliferativen Erkrankungen stehen und RTKs bedeutende Zielstrukturen pharmakologischer Intervention bei verschiedenen Krebserkrankungen darstellen, könnten die Erkenntnisse zur Funktion von UBPy auch von großer medizinischer und pharmakologischer Relevanz sein.