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点突然変異アリル群からポストノックアウト時代の疾患モデルマウス開発を目指して

旨在从点突变等位基因组中开发后敲除时代的疾病模型小鼠

基本信息

批准号：
25430100
负责人：
村田卓也
金额：
$ 3.41万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-25430100/
关键词：
不妊疾患モデル内性器 Wnt ENU マウス点突然変異マウス β-カテニン

项目摘要

本研究テーマにおいて、ENUミュータジェネシスで得られた約一万系統のマウスアーカイブの中から、βカテニン遺伝子にC429Sミスセンス変異を持つマウスについて解析を重ねた。変異マウスでは、オスメスとも自然交配では不妊ではあった。不妊の原因は、オスにおいては精嚢、メスにおいては膣の異常であることがわかった。生殖器という性分化を起こした、オスとメスで全く異なる器官で形態形成異常が起こる原因は、主にオスの内性器を作るウォルフ管の尾部先端部がオスメスともに過形成になっているという共通性が認められた。このことにより、オスにおいてはオスの精嚢腺が過剰分岐となり精嚢の重複化が起こった。一方メスは、本来消滅すべき尾部側ウォルフ管が過剰に伸張し、間接的に膣の伸張を妨げることにより膣形成不全となった。卵子の以上を伴わない膣形成不全には、ロキタンスキー症候群がヒトの疾患で知られており、ヒト原因遺伝子とβカテニンの関係性を調べる必要性がある。ウォルフ管の形成異常とβカテニン遺伝子との関連性を調べるために、TOPGALレポータートランスジェニックマウスとのコンパウンド変異体を解析した。βカテニンは、細胞外シグナル伝達分子Wnt経路の下部に位置し、Wntシグナルがオンの場合には、細胞内での分解反応が抑制されて核へタンパク質が移行し、下流遺伝子の転写を制御する。TOPGALレポーターは、Wntシグナルがオンの時にレポーター遺伝子の転写が活性化する。コンパウンド変異体においてTOPGAL遺伝子の発現を調べたところ、ウォルフ管尾部においてオスメスともに強く発現が活性化されていた。従って、βカテニン遺伝子の異常は、何らかのメカニズムでウォルフ管尾部でのみWntシグナルを活性化し、その結果、ウォルフ管尾部の形成異常を通じて精嚢・膣という内性器の携帯以上を引き起こし、結果不妊となっていることがわかった。

In this study, ENU has obtained about 10,000 systematic analyses of C429S, C429S, C429 The difference is that they don't have sex. The reason for this is that it is not normal. Genital sex differentiation is abnormal in organ morphogenesis. The cause is abnormal in organ morphogenesis. The cause is abnormal in organ morphogenesis. The cause is abnormal in organ morphogenesis. The cause is abnormal in organ morphogenesis. This is the first time I've seen a woman's body. A side of the original elimination of the tail side of the tube to expand, indirect expansion of the tube to form incomplete It is necessary to adjust the relationship between the formation of incomplete eggs and the causes of egg syndrome. The relationship between the formation of the β-ray tube and the formation of the β-ray tube is analyzed.β-protein is expressed in the lower part of the extracellular protein pathway and in the lower part of the Wnt pathway. In the case of Wnt pathway, the intracellular decomposition reaction is inhibited, and the nuclear protein pathway is inhibited. TOPGAL's list of names, Wnt, etc. is activated when the list of names is activated. The expression of TOPGAL gene is regulated by the activity of TOPGAL gene. The abnormal behavior of β-C_2C