脱髄性神経疾患における疾患感受性および病態進行に関わる遺伝学的要因の解明

阐明与脱髓鞘神经疾病的疾病易感性和疾病进展相关的遗传因素

基本信息

批准号：
14J03139
负责人：
磯部紀子
金额：
$ 1.75万
依托单位：
Saga University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

１．多発性硬化症（MS）における、10個の疾患感受性HLAアリル（IMSGC, Nat Genet 2015）をもとに、各個人のHLA領域における遺伝的疾患リスク集積度をスコア化し（HLA genetic burden; HLAGB）、同スコアと各臨床・MRIパラメータとの関連を検討した。MS症例では、健常者に比べHLAGBが有意に高かった。女性患者では、HLAGBが高いとより若齢で発症し、MRI上、皮質下灰白質の萎縮がより顕著であった。疾患感受性関連遺伝子が、発症リスクだけでなく、疾患表現型にも影響することを明らかにした。２．MSの発症への関与が示唆されるSNPを搭載したMSChipを用い、アフリカ系アメリカ人MSにおける疾患重症度関連遺伝子の探索を行った。MS症例1305例、健常者1155例を対象に、疾患重症度スコアを従属変数、白人との混血度を共変数とし、多変量ロジスティック回帰解析を行った。Bonferroni法によるp値の補正後閾値を越えて有意な相関を示すSNPは見られなかった。３．MSの発症に関連するEVI5領域において、メタアナリシスにより得られたtop SNPと高い連鎖不平衡にあるEVI5上のミスセンス変異rs11808092が病的意義を有すると仮定した。ワイルドタイプのEVI5、rs11808092のMSリスクアリルを導入したEVI5をそれぞれ過剰発現させた細胞系を用い、免疫沈降後、マススペクトロメトリーを行い、interactome解析を行った。変異導入系では、sphingosine 1-phosphate lyase（SGPL1）を含む、脂質代謝に関連するinteractomeが排他的に見られた。SGPL1はMSの治療薬の一つであるfingolimodの作用機序にも影響を与える酵素であり、本変異の有無がfingolimodの作用に影響を与える可能性が示唆された。

1。基于多发性硬化症（MS）的10个受疾病敏感的HLA等位基因（IMSGC，NAT Genet 2015），我们对每个人的HLA场（HLA遗传燃烧; HLAGB）的遗传疾病风险积累程度以及分数与每个临床/MRI参数之间的关系进行了评分。在MS病例中，HLAGB明显高于健康个体。在女性患者中，高HLAGB发生在年龄较小，MRI显示皮层灰质的萎缩更为明显。我们发现，与疾病易感性相关的基因不仅影响患病的风险，而且会影响疾病表型。 2。我们使用了配备了SNP的MSCHIP，这表明它参与了MS的发作，以搜索非裔美国人MS中与疾病严重性相关的基因。在1,305毫秒的病例和1,155例健康患者中进行了多元逻辑回归分析，使用疾病严重程度评分作为因变量，并作为与高加索人混合种族的协变量。通过Bonferroni方法，没有SNP显示出p值的校正阈值以外的显着相关性。 3。我们假设EVI5上的错义突变rs11808092与通过荟萃分析获得的顶部SNP高度相关，它在与MS发作相关的EVI5区域具有病理意义。过表达过表达EVI5的细胞系（与野生型EVI5，RS11808092的MS风险等位基因引入，进行了免疫沉淀，然后进行质谱法，并进行了质谱分析，并进行了相互作用分析。在诱变中，仅观察到与脂质代谢相关的相互作用，包括1-磷酸盐裂解酶（SGPL1）。 SGPL1是一种酶，它也影响了MS的治疗药物之一芬洛莫德（Fingolimod）的作用机理，并且已经提出，这种突变的存在或不存在可能会影响芬诺莫德的作用。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

カリフォルニア大学サンフランシスコ校/マイアミ大学(米国)

加州大学旧金山分校/迈阿密大学（美国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Effects of HLA genetic risk burden on disease phenotypes in multiple sclerosis

HLA 遗传风险负担对多发性硬化症疾病表型的影响

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
JAMA Neurol.
影响因子：
0
作者：
Isobe N;Keshavan A;Gourraud PA;Zhu AH;Datta E;Schlaeger R;Caillier SJ;Santaniello A;Lizee A;Himmelstein DS;Baranzini SE;Hollenbach J;Cree BAC;Hauser SL;Oksenberg JR;Henry RG.
通讯作者：
Henry RG.

Distinct features of IgG2 aquaporin-4 antibody carriers with neuromyelitis optica.

IgG2 水通道蛋白 4 抗体携带者患有视神经脊髓炎的独特特征。

DOI：
10.1111/cen3.12179
发表时间：
2015
期刊：
Clin Exp Neuroimmunol.
影响因子：
0
作者：
Isobe N;Yonekawa T;Matsushita T;Kawano Y;Masaki K;Yoshimura S;Murai H;Yamasaki R;Kira J.
通讯作者：
Kira J.

ケンブリッジ大学(英国)

剑桥大学（英国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Whole genome sequences of 2 octogenarians with sustained cognitive abilities.

DOI：
10.1016/j.neurobiolaging.2014.11.003
发表时间：
2015-03
期刊：
Neurobiology of aging
影响因子：
4.2
作者：
Nickles D;Madireddy L;Patel N;Isobe N;Miller BL;Baranzini SE;Kramer JH;Oksenberg JR
通讯作者：
Oksenberg JR