脱髄性神経疾患における疾患感受性および病態進行に関わる遺伝学的要因の解明

阐明与脱髓鞘神经疾病的疾病易感性和疾病进展相关的遗传因素

• 批准号: 14J03139
• 负责人: 磯部 紀子
• 金额: $ 1.75万
• 依托单位: Saga University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J03139/
• 关键词: 脱髄性神経疾患; 多発性硬化症; ゲノム解析; 疾患感受性遺伝子; 疾患表現型; 国際研究者交流; アメリカ合衆国

１．多発性硬化症（MS）における、10個の疾患感受性HLAアリル（IMSGC, Nat Genet 2015）をもとに、各個人のHLA領域における遺伝的疾患リスク集積度をスコア化し（HLA genetic burden; HLAGB）、同スコアと各臨床・MRIパラメータとの関連を検討した。MS症例では、健常者に比べHLAGBが有意に高かった。女性患者では、HLAGBが高いとより若齢で発症し、MRI上、皮質下灰白質の萎縮がより顕著であった。疾患感受性関連遺伝子が、発症リスクだけでなく、疾患表現型にも影響することを明らかにした。２．MSの発症への関与が示唆されるSNPを搭載したMSChipを用い、アフリカ系アメリカ人MSにおける疾患重症度関連遺伝子の探索を行った。MS症例1305例、健常者1155例を対象に、疾患重症度スコアを従属変数、白人との混血度を共変数とし、多変量ロジスティック回帰解析を行った。Bonferroni法によるp値の補正後閾値を越えて有意な相関を示すSNPは見られなかった。３．MSの発症に関連するEVI5領域において、メタアナリシスにより得られたtop SNPと高い連鎖不平衡にあるEVI5上のミスセンス変異rs11808092が病的意義を有すると仮定した。ワイルドタイプのEVI5、rs11808092のMSリスクアリルを導入したEVI5をそれぞれ過剰発現させた細胞系を用い、免疫沈降後、マススペクトロメトリーを行い、interactome解析を行った。変異導入系では、sphingosine 1-phosphate lyase（SGPL1）を含む、脂質代謝に関連するinteractomeが排他的に見られた。SGPL1はMSの治療薬の一つであるfingolimodの作用機序にも影響を与える酵素であり、本変異の有無がfingolimodの作用に影響を与える可能性が示唆された。

1. Multiple sclerosis (MS), 10 disease-susceptible HLA burden (IMSGC, Nat Genet 2015), individual HLA domains, genetic burden (HLA GB), and correlation between clinical and MRI findings were investigated. MS cases, healthy people, deliberately higher than HLAGB. In female patients, HLAGB is high, and MRI is high. Disease susceptibility related genes, symptoms, phenotypes, effects 2. To explore the relationship between the development of MS and the severity of MS by using SNP. MS cases 1305 cases, normal cases 1155 cases, disease severity, disease category, white people, mixed degree, total number, multiple number of disease category analysis Bonferroni method: p value corrected after threshold crossing 3. The relationship between MS and EVI5 domain, the relationship between MS, the relationship between MS and EVI5 domain, the relationship between MS and EVI5 domain, the relationship between EVI5, rs11808092, MS, MS, A variant introgression line contains sphingosine 1-phosphate lyase (SGPL1), which is associated with lipid metabolism and is therefore exclusive. SGPL1 is a treatment for MS and the mechanism of action of fingolimod is affected by the presence or absence of the enzyme and the possibility of the action of fingolimod.

项目成果

カリフォルニア大学サンフランシスコ校/マイアミ大学(米国)

加州大学旧金山分校/迈阿密大学（美国）

Effects of HLA genetic risk burden on disease phenotypes in multiple sclerosis

HLA 遗传风险负担对多发性硬化症疾病表型的影响

• 发表时间: 2016
• 期刊: JAMA Neurol.
• 作者: Isobe N;Keshavan A;Gourraud PA;Zhu AH;Datta E;Schlaeger R;Caillier SJ;Santaniello A;Lizee A;Himmelstein DS;Baranzini SE;Hollenbach J;Cree BAC;Hauser SL;Oksenberg JR;Henry RG.
• 通讯作者: Henry RG.

Distinct features of IgG2 aquaporin-4 antibody carriers with neuromyelitis optica.

IgG2 水通道蛋白 4 抗体携带者患有视神经脊髓炎的独特特征。

• DOI: 10.1111/cen3.12179
• 发表时间: 2015
• 期刊: Clin Exp Neuroimmunol.
• 作者: Isobe N;Yonekawa T;Matsushita T;Kawano Y;Masaki K;Yoshimura S;Murai H;Yamasaki R;Kira J.
• 通讯作者: Kira J.

Whole genome sequences of 2 octogenarians with sustained cognitive abilities.

• DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.11.003
• 发表时间: 2015-03
• 期刊: Neurobiology of aging
• 影响因子: 4.2
• 作者: Nickles D;Madireddy L;Patel N;Isobe N;Miller BL;Baranzini SE;Kramer JH;Oksenberg JR
• 通讯作者: Oksenberg JR

ケンブリッジ大学(英国)

剑桥大学（英国）