脱髄性神経疾患における疾患感受性および病態進行に関わる遺伝学的要因の解明

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１．多発性硬化症（MS）における、10個の疾患感受性HLAアリル（IMSGC, Nat Genet 2015）をもとに、各個人のHLA領域における遺伝的疾患リスク集積度をスコア化し（HLA genetic burden; HLAGB）、同スコアと各臨床・MRIパラメータとの関連を検討した。MS症例では、健常者に比べHLAGBが有意に高かった。女性患者では、HLAGBが高いとより若齢で発症し、MRI上、皮質下灰白質の萎縮がより顕著であった。疾患感受性関連遺伝子が、発症リスクだけでなく、疾患表現型にも影響することを明らかにした。２．MSの発症への関与が示唆されるSNPを搭載したMSChipを用い、アフリカ系アメリカ人MSにおける疾患重症度関連遺伝子の探索を行った。MS症例1305例、健常者1155例を対象に、疾患重症度スコアを従属変数、白人との混血度を共変数とし、多変量ロジスティック回帰解析を行った。Bonferroni法によるp値の補正後閾値を越えて有意な相関を示すSNPは見られなかった。３．MSの発症に関連するEVI5領域において、メタアナリシスにより得られたtop SNPと高い連鎖不平衡にあるEVI5上のミスセンス変異rs11808092が病的意義を有すると仮定した。ワイルドタイプのEVI5、rs11808092のMSリスクアリルを導入したEVI5をそれぞれ過剰発現させた細胞系を用い、免疫沈降後、マススペクトロメトリーを行い、interactome解析を行った。変異導入系では、sphingosine 1-phosphate lyase（SGPL1）を含む、脂質代謝に関連するinteractomeが排他的に見られた。SGPL1はMSの治療薬の一つであるfingolimodの作用機序にも影響を与える酵素であり、本変異の有無がfingolimodの作用に影響を与える可能性が示唆された。