Nichtlineare Systemanalyse der hepatischen Transitzeitverteilung von Digoxin zur Charakterisierung der Funktion und zonalen Heterogenität des Uptake-Transporters oatp2 in der isoliert-perfundierten Rattenleber

点击翻译按钮获取中文摘要

Die Hemmung spezifischer hepatischer Uptake-Transporter ist ein bisher wenig beachteter Mechanismus von Arzneimittel-Interaktionen. Einerseits wurden mit molekularbiologischen Methoden grundlegende Erkenntnisse zur Expression von Transportern erzielt, andererseits fehlt bisher in den meisten Fällen eine funktionelle Charakterisierung dieser Transporter in der intakten Leber. Letzteres ist aber eine Bedingung für die Voraussage potentieller Arzneimittel-Interaktionen. Notwendig für die Charakterisierung der Transportfunktion ist ein mathematisches Modell der Leber, da die Substratkonzentration am Ort des Transporters nicht gemessen werden kann. Die vorhandenen Modelle der Pharmakokinetik in der isoliert-perfundierten Rattenleber sind dazu nicht geeignet, da sie unter der Annahme geringer Substratkonzentrationen (Tracer-Kinetik) eine Systemlinearität voraussetzen. Ziel des Projektes ist es, am Beispiel von Digoxin ein experimentelles Design und ein Lebermodell zu entwickeln, das sowohl die Schätzung der Michaelis-Menten Parameter Km und Vmax als auch Aussagen über die zonale Heterogenität der Verteilung des Oatp2-Transporters ermöglicht. Die Ergebnisse sollen eine theoretische Basis für analoge Untersuchungen zur Funktion anderer Uptake-Transportsysteme liefern.