Proximal-tubuläre Toxizität durch Cadmium-metallothionein: Rolle der Rezeptor-vermittelten Endozytose, des Vesikeltraffickings, und des Iysosomalen DMT1

镉金属硫蛋白引起的近端肾小管毒性：受体介导的内吞作用、囊泡运输和溶酶体 DMT1 的作用

• 批准号: 5429134
• 负责人: Professor Dr. Frank Thévenod, Ph.D.
• 金额: --
• 依托单位: Lehrstuhl für Physiologie und Pathophysiologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2003-12-31 至 2006-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5429134?language=en
• 关键词: Proximal; tubul; re; Toxizit; durch

Das Schwermetall Cadmium (Cd) ist ein bedeutsames Umweltgift. Chronische Cd-Belastung schädigt den proximalen Tubulus (PT) der Niere. Dies führt bei bis zu 7% der Bevölkerung zu Nierenschäden und in schweren Fällen zu einem Fanconi-Syndrom mit einer allgemeinen Transportstörung des PT. Im Körper wird Cd vor allem an das Protein Metallothionein (MT) gebunden, das aus dem Blut glomerulär filtriert und im PT apikal resorbiert wird. Über die intrazelluläre Prozessierung von Cd-MT im PT und die molekularen Ursachen der Fanconi-Symptomatik ist wenig bekannt. Die Vorarbeiten zu diesem Vorhaben haben gezeigt, dass 1) freies Cd im Zytosol von PT Zellen oxidativen Stress und Apoptose induziert, und 2) von PT Zellen aufgenommenes Cd-MT in Lysosomen akkumuliert und Apoptose zur Folge hat. Dies kann aber nur bei einer primär unversehrten Endozytose und einem intakten Vesikeltransport zu den Lysosomen geschehen. Das Projekt beabsichtgt daher, mit zell-, molekularbiologischen und transportphysiologischen Methoden die Bedeutung 1) der Rezeptor-vermittelten Endozytose von Cd-MT, 2) der Regulatorproteine für die Weiterleitung und Sortierung von Endosomen zu den Lysosomen, ARF1 und ARF6, und 3) des divalenten Metalltransporters DMT1 in Lysosomen für die Cd-MT-Nephrotoxizität zu definieren. Die Ergebnisse sollen dazu beitragen, ein differenzierteres Verständnis der pathophysiologischen Ursachen von Primären und sekundären Formen des Fanconi-Syndroms zu gewinnen, um dadurch kausale therapeutische Strategien der chronischen Cd-MT-Toxizität entwickeln zu können.

施韦尔金属镉（Cd）是一种环境礼物. Chronische Cd-Belastung schädigt den proximalen Tubulus（PT）der Niere. Dies führt bei zu 7% der Bevölkerung zu Nierenschäden und in schwern Fällen zu einem Fanconi-Syndrom mit einer allgemeinen Transportstörung des PT. In Körper wird Cd vor allem an das Protein Metallothionein（MT）gebunden，das aus dem Blut glomerulär filtriert and im PT apikal resorbiert wird. PT中Cd-MT的体内治疗和Fanconi-Symptomatik的Ursachen分子是可以接受的。本研究的目的是：1）通过PT Zellen的氧化应激和诱导细胞凋亡，释放胞质中的Cd; 2）通过PT Zellen的诱导，释放溶酶体中的Cd-MT。它们只能通过一种主要的内酶和一种吸收的载体转运到溶酶体中。本课题采用策尔-、分子生物学和转运生理学方法研究了1）Cd-MT内酶抑制剂，2）溶酶体内代谢和分选的调节蛋白，ARF 1和ARF 6，3）二价金属转运蛋白DMT 1在确定Cd-MT-肾毒性中的作用。结果表明，原发性和继发性迷走综合征的病理生理学差异，以及慢性Cd-MT-Toxizität entwickeln的辅助治疗。