Die Rolle des E-Cadherin/ß-Catenin Komplexes von TCF und ABCB1 bei der Cadmium-induzierten Apoptose, Proliferation und Zellüberleben von proximalen Tubuluszellen der Niere

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Chronische Belastung mit dem Umweltgift Cadmium (Cd) schädigt durch Apoptose den proximalen Tubulus (PT) der Niere. Als Klasse 1 Karzinogen verursacht Cd aber auch Nierenkarzinome. Da Cd nicht genotoxisch ist, wird vermutet, dass Cd auch adaptive zelluläre Mechanismen aktiviert, die ein Entkommen aus der Apoptose und vermehrte Proliferation ermöglichen, wodurch Selektionsvorteile für mutierte bzw. prämaligne Zellpopulationen entstehen. Eigene Vorarbeiten haben gezeigt, dass Cd 1) den Zerfall des E-Cadherin/-Catenin Zelladhäsionskomplexes von PT Zellen induziert und b-catenin in den Zellkern transloziert; 2) Zellproliferationsgene und das Multidrug Resistenz P-Glykoprotein (ABCB1) hochreguliert, das PT Zellen vor Cd-abhängiger Apoptose schützt. Beide Phänomene könnten über die Aktivierung des Transkriptionsfaktors T-Cell factor (TCF) 4 kausal verknüft sein. Ziel dieses Projekts ist daher, zu klären, ob durch Wechselwirkung von Cd mit E-Cadherin über einen Zerfall des E-cadherin/-Catenin-Komplexes und nukleäre Translokation von -Catenin eine Komplexbildung mit dem Transkriptionsfaktor TCF/LEF bzw. TCF4 erfolgt, die eine Trans-Aktivierung von c-myc, Cyclin D1 und ABCB1 bewirkt, die PT Zellen vor Cd-induzierter Apoptose schützen und das Zellüberleben fördern. Mit zell- und molekularbiologischen, biochemischen und elektrophysiologischen Methoden soll in PT Zellen 1) der Effekt von Cd auf Struktur und Funktion des E-Cadherin/-Catenin-Komplexes untersucht, 2) die Wirkung der Cd-induzierten nukleären Translokation von -Catenin auf die TCF/TCF4-abhängige Trans-Aktivierung proliferationsrelevanter Gene und die Zellproliferation und 3) auf die TCF/TCF4-abhängige Trans-Aktivierung von ABCB1 überprüft werden und 4) die Bedeutung der Cd-induzierten, -Catenin- und TCF/TCF4-abhängigen ABCB1 Hochregulation für Apoptose bzw. Zellproliferation erforscht werden. Durch die Ergebnisse sollen spezifische Mechanismen der Cd-abhängigen Apoptose bzw. Karzinogenese, aber auch allgemein relevante Erkenntnisse zur Pathogenese der Karzinogenese gewonnen werden, welche erst die Entwicklung gezielter und kausaltherapeutischer Eingriffe bei Krebserkrankungen ermöglicht.