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プログラニュリン欠如に起因する神経変性疾患発症機構に関する研究

颗粒体蛋白前体缺乏所致神经退行性疾病发病机制的研究

基本信息

批准号：
14J03307
负责人：
田中良法
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J03307/
关键词：
プログラニュリンリソソーム酸性化 TDP-43 カテプシンD ソルチリンカチオン非依存性マンノース６リン酸受容体前頭側頭葉変性症カテプシンB 神経セロイドリポフスチン症ミクログリア神経保護作用

项目摘要

前年度から本年度にかけて、核タンパク質TDP-43が細胞質内で界面活性剤不溶性の凝集体を形成することが特徴である前頭側頭葉変性症の原因因子プログラニュリン(PGRN)のリソソームにおける機能をヒト神経芽細胞腫であるSH-SY5Y細胞において調べた結果、PGRNがリソソームの酸性化を促進することが明らかとなった。そこで今年度はまず、他のヒト細胞でも同様の効果が認められるか確認するために、HEK293T及びHeLa細胞においてPGRNがリソソームの酸性化を促進するか確認した。HEK293T及びHeLa細胞において、PGRNの発現増加がリソソームの酸性化に与える影響を調べたところ、リソソームの酸性度はHeLa細胞、HEK293T、SH-SY5Y細胞の順に高く、細胞種による差が認められたが、いずれの細胞においてもPGRNの発現増加によってリソソームの酸性化が促進した。次に、これらの細胞において、PGRNを発現増加または減少した際に、TDP-43の不溶化に与える影響を調べたところ、HeLa細胞では、PGRNの発現によってTDP-43の不溶化に変化は認められなかったが、HEK293T細胞では、PGRNの発現が減少した際に、SH-SY5Y細胞では、PGRNの発現が増加または減少した際にTDP-43の不溶化が促進することが明らかとなった。以上のことから、リソソームの酸性度が比較的低い細胞において、PGRNの産生低下によるTDP-43蓄積が生じ易いことが示唆された。本研究の結果は、国際的な学術誌である「Human Molecular Genetics」に掲載された。

In the past year, the formation of insoluble aggregates of cytoplasmic surfactant TDP-43 was characterized by the release of PGRN (PGRN), a causal factor for anterior lateral lobe degeneration, and the regulation of SH-SY5Y cells. The release of PGRN promoted the acidification of PGRN. This year, we have confirmed that HEK 293T and HeLa cells promote the acidification of PGRN. HEK 293T and HeLa cells showed an increase in the production of PGRN, which was mediated by the effects of acid on the production of PGRN. The production of PGRN was promoted by the increase in the production of PGRN in HeLa cells, HEK 293T and SH-SY5Y cells. In addition, PGRN production increased, PGRN production decreased, TDP-43 insolubilization decreased, HeLa cells increased, PGRN production decreased, HEK293T cells decreased, SH-SY5Y cells decreased. PGRN's discovery is increasing and decreasing while TDP-43's insolubility is increasing. The acidity of the above compounds is relatively low, and the production of PGRN is low, resulting in the accumulation of TDP-43. The results of this study were published in the International Journal of Human Molecular Genetics.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

公益財団法人東京都医学総合研究所　認知症・高次脳機能分野　認知症プロジェクト

东京都医学科学研究所痴呆症和高级脑功能科痴呆症项目

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

プログラニュリンは神経細胞保護効果・抗炎症作用をもつ

颗粒体蛋白前体具有神经保护和抗炎作用

DOI：
发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
0
作者：
三浦　南,　金澤　雅人,　川村　邦雄,　高橋　哲哉,　田中　良法,　小山　美咲;鳥谷部　真史,　五十嵐　博中,　中田　力,　西原　眞杉,　西澤　正豊,　下畑　享良
通讯作者：
鳥谷部　真史,　五十嵐　博中,　中田　力,　西原　眞杉,　西澤　正豊,　下畑　享良

Mutations in the PFN1 gene induce degenerative changes through aggregation of both mutant PFN1 and TDP-43.

PFN1 基因突变通过突变 PFN1 和 TDP-43 的聚集诱导退行性变化。