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ミクログリア活性化制御機構におけるプログラニュリンの役割に関する研究

颗粒体蛋白前体在小胶质细胞激活控制机制中的作用研究

基本信息

批准号：
12J07548
负责人：
田中良法
金额：
$ 1.15万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至 2013
项目状态：
已结题

项目摘要

加齢に伴うPGRNに起因する障害とリソソームの関係を調べるために、10週齢と90週齢の野生型(WT)マウスとPGRN遺伝子欠損(KO)マウスを用いて検討を行った。WTマウス、KOマウス共に加齢に伴うミクログリアの形態的な変化(活性化)が観察された。大脳皮質においてミクログリアマーカーであるIbal陽性の細胞数は群間で差が認められなかったが、ミクログリアマーカーでリソソーム関連タンパク質であるCD68の免疫反応性は90週齢のKOマウスで亢進した。さらに、リソソームマーカーであるLamp1の免疫反応性やリソソーム関連タンパク質の遺伝子発現量も90週齢のKOマウスで亢進した。一方で、アストロサイトのマーカーであるGFAPの免疫反応性も90週齢のKOマウスで亢進した。以上の所見はリソソーム病である神経セロイドリポフスチン症(NCL)のモデルマウスで脆弱性を示す視床の後内/外側腹側核(VPM/VPL)で特に顕著であった。さらにVPM/VPLでは90週齢のKOマウスで生存神経細胞数が減少し、グリア細胞で主要に産生される細胞傷害性因子の発現が亢進していた。また、90週齢のKOマウスではオートファジー・リソソーム分解系で特異的に分解される基質であるp62が神経細胞、グリア細胞で蓄積していた。同時に、TAR-DNA binding protein (TDP)-43の細胞質内蓄積が神経細胞に認められ、p62と共局在していた。一方で、リポフスチンの顕著な蓄積もミクログリアにおいて確認された。その他、90週齢のKOマウスでは大脳皮質の外側部においてNCLの特徴の1つである髄鞘の欠損が認められた。以上のことから、PGRNはリソソームの機能を維持することで、加齢に伴う神経炎症、神経細胞におけるTDP-43の細胞質内蓄積、NCL様の病理に対して抑制的に作用することが示唆された。

In addition, the PGRN gene causes damage and the relationship between PGRN gene expression and PGRN gene deficiency (KO) is discussed in this paper. WT, KO, etc. are added to the list. The number of Ibal-positive cells in the cortex varies from population to population, and the CD68 immune response is elevated at 90 weeks. In addition, the immune response of Lamp1 was enhanced by KO. A side, a side, a side The findings above indicate the vulnerability of the posterior medial/lateral ventral nucleus (VPM/VPL) of the optic bed to neurologic disorders (NCL). In addition, the number of viable neurons in VPM/VPL decreased during the 90-week KO period, and the expression of cell-damaging factors, which are mainly produced by green cells, increased. In the 90-week period, the gene expression of p62 was detected in neurons and cells. At the same time, TAR-DNA binding protein (TDP)-43 is accumulated in the cytoplasm of nerve cells, and p62 is accumulated in the cytoplasm. A party, a party The 90-week KO is the characteristic of the outer part of the large cortex and the 1-week KO sheath is deficient. These findings indicate that PGRN maintains its function of clearing the brain, and increases its role in neuroinflammation, accumulation of TDP-43 in the cytoplasm of neurons, and inhibition of NCL pathologies.