固体分散体による難水溶性薬物の溶解性改善メカニズムの解明及び処方最適化

利用固体分散体阐明难溶性药物的溶解度改善机制和配方优化

• 批准号: 14J03968
• 负责人: 植田 圭祐
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J03968/
• 关键词: 核磁気共鳴法; 過飽和溶液; HPMC-AS; STD-NMR

アセチル基及びサクシノイル基の割合が異なる二種のHPMC-AS (AS-LF及びAS-HF)溶液中における薬物(Carbamazepine: CBZ)及びHPMC-AS間の分子間相互作用をNMRにより評価した。CBZ/AS-HF溶液中におけるNOESYスペクトルにおいて薬物及びAS-HF間に相関ピークが認められ、溶液中においてCBZ及びAS-HFは分子間相互作用を形成していることが示唆された。一方、AS-LF溶液中では薬物及びHPMC-AS間にNOESY相関ピークが認められず、AS-LFとCBZ間の分子間相互作用はAS-HFと比較して弱いと考察した。更なる詳細な分子間相互作用の解明を目的として、CBZ/AS-HF溶液中でCBZピークを選択励起し、Saturation transfer difference (STD)-NMR測定を行った。その結果、HPMC-AS中のアセチル基プロトンにおいて最も強いSTDピークが認められ、HPMC-AS中のサクシノイル基のSTDピーク強度は極めて小さくなった。STDピーク強度は励起したCBZピークとの相互作用の強さに比例して増加することから、溶液中においてCBZはHPMC-AS中のアセチル基と特に強く相互作用を形成していると推察した。AS-LFと比較してアセチル基の割合が多くサクシノイル基の割合が少ないAS-HFは、より強い薬物結晶化抑制能を有することが確認されており、NMR測定により認められた各種置換基ごとの薬物との分子間相互作用の強度差が、HPMC-ASの薬物結晶化抑制能に影響を及ぼしていることが示された。NMR測定を用いて固体分散体による難水溶性薬物の溶解性改善メカニズムを薬物/ポリマー間の分子間相互作用の観点から解析することにより、難水溶性薬物の溶解性をより有効に改善する最適なポリマーの選択が可能となることが示された。

ア セ チ ル base and び サ ク シ ノ イ ル basic の cut が different な る two の HPMC - AS (AS - LF and び AS - HF) in the solution に お け る 薬 content (while: CBZ) and び HPMC - AS の intermolecular interaction between を NMR に よ り review 価 し た. CBZ/AS - in HF solution に お け る NOESY ス ペ ク ト ル に お い て 薬 content; and び AS - HF に masato ピ ー ク が recognize め ら れ, solution に お い て CBZ and び AS HF は intermolecular interactions を form し て い る こ と が in stopping さ れ た. Side, AS in a solution - LF で は 薬 and び HPMC - AS between に NOESY phase masato ピ ー ク が recognize め ら れ ず, the AS - LF と CBZ は の intermolecular interaction between the AS - HF と compare し て weak い と investigation し た. More な る detailed な intermolecular interaction の interpret を purpose と し て, CBZ/AS - in HF solution で CBZ ピ ー ク を sentaku excitation し, Saturation transfer difference (STD) - NMR measurement line を っ た. そ の results, HPMC - AS in の ア セ チ ル base プ ロ ト ン に お い て most strong も い STD ピ ー ク が recognize め ら れ, HPMC - AS in の サ ク シ ノ イ ル base の STD ピ ー ク strength は extremely め て small さ く な っ た. Intensity of STD ピ ー ク は wound up し た CBZ ピ ー ク と の strong interaction の さ に proportion し て raised plus す る こ と か ら, solution に お い て CBZ は HPMC - AS in の ア セ チ ル formed と especially strong に く interaction を し て い る と push examine し た. The AS - LF と compare し て ア セ チ ル base の cut and が く more サ ク シ ノ イ ル basic の cut less が な い AS - HF は, よ り strong い 薬 content crystallization inhibition can have す を る こ と が confirm さ れ て お り, NMR measurement に よ り recognize め ら れ た variety of replacement ご と の 薬 content と の intermolecular interactions の intensity difference が, HPMC - AS の 薬 crystallization The inhibitory effect of に on を and ぼ て て る る とが とが shows された. NMR measurement を with い て solid dispersions に よ る difficult water-soluble 薬 content の solubility improve メ カ ニ ズ ム を 薬 content / ポ リ マ ー の intermolecular interactions between の 観 point か ら parsing す る こ と に よ り, difficult to water-soluble 薬 の solubility を よ り have sharper に improve す る optimum な ポ リ マ ー の sentaku が may と な る こ と が shown さ れ た.

项目成果

The effect of HPMCAS functional groups on drug crystallization from the supersaturated state and dissolution improvement

• DOI: 10.1016/j.ijpharm.2014.01.005
• 发表时间: 2014-04-10
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS
• 影响因子: 5.8
• 作者: Ueda, Keisuke;Higashi, Kenjirou;Moribe, Kunikazu
• 通讯作者: Moribe, Kunikazu

Inhibition mechanism of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate on drug crystallization in gastrointestinal fluid and drug permeability from a supersaturated solution

• DOI: 10.1016/j.ejps.2014.06.007
• 发表时间: 2014-10-01
• 期刊: EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES
• 影响因子: 4.6
• 作者: Ueda, Keisuke;Higashi, Kenjirou;Moribe, Kunikazu
• 通讯作者: Moribe, Kunikazu

HPMC-AS の薬物結晶化抑制作用に及ぼす胆汁酸及び脂質の影響

胆汁酸和脂质对HPMC-AS药物结晶抑制作用的影响

• 发表时间: 2015
• 作者: 植田 圭祐;東 顕二郎;片岡 誠;山下 伸二;山本 恵司;森部 久仁一
• 通讯作者: 森部 久仁一

過飽和溶液からの結晶化挙動に及ぼすNaringenin光学純度の影響

柚皮素光学纯度对过饱和溶液结晶行为的影响

• 发表时间: 2014
• 作者: 植田 圭祐;東 顕二郎;森部 久仁一
• 通讯作者: 森部 久仁一

HPMC及びPVPの薬物結晶化抑制機構の違いが膜透過性に及ぼす影響

HPMC和PVP药物结晶抑制机制差异对膜通透性的影响

• 发表时间: 2014
• 作者: 大塚 直哉;植田 圭祐;清水 梢;片川 和明;熊本 卓哉;東 顕二郎;山本 恵司;森部 久仁一
• 通讯作者: 森部 久仁一