固体分散体による難水溶性薬物の溶解性改善メカニズムの解明及び処方最適化

利用固体分散体阐明难溶性药物的溶解度改善机制和配方优化

基本信息

批准号：
14J03968
负责人：
植田圭祐
金额：
$ 0.64万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J03968/
关键词：
核磁気共鳴法過飽和溶液 HPMC-AS STD-NMR

项目摘要

アセチル基及びサクシノイル基の割合が異なる二種のHPMC-AS (AS-LF及びAS-HF)溶液中における薬物(Carbamazepine: CBZ)及びHPMC-AS間の分子間相互作用をNMRにより評価した。CBZ/AS-HF溶液中におけるNOESYスペクトルにおいて薬物及びAS-HF間に相関ピークが認められ、溶液中においてCBZ及びAS-HFは分子間相互作用を形成していることが示唆された。一方、AS-LF溶液中では薬物及びHPMC-AS間にNOESY相関ピークが認められず、AS-LFとCBZ間の分子間相互作用はAS-HFと比較して弱いと考察した。更なる詳細な分子間相互作用の解明を目的として、CBZ/AS-HF溶液中でCBZピークを選択励起し、Saturation transfer difference (STD)-NMR測定を行った。その結果、HPMC-AS中のアセチル基プロトンにおいて最も強いSTDピークが認められ、HPMC-AS中のサクシノイル基のSTDピーク強度は極めて小さくなった。STDピーク強度は励起したCBZピークとの相互作用の強さに比例して増加することから、溶液中においてCBZはHPMC-AS中のアセチル基と特に強く相互作用を形成していると推察した。AS-LFと比較してアセチル基の割合が多くサクシノイル基の割合が少ないAS-HFは、より強い薬物結晶化抑制能を有することが確認されており、NMR測定により認められた各種置換基ごとの薬物との分子間相互作用の強度差が、HPMC-ASの薬物結晶化抑制能に影響を及ぼしていることが示された。NMR測定を用いて固体分散体による難水溶性薬物の溶解性改善メカニズムを薬物/ポリマー間の分子間相互作用の観点から解析することにより、難水溶性薬物の溶解性をより有効に改善する最適なポリマーの選択が可能となることが示された。

NMR评估了两种HPMC-AS（AS-LF和AS-HF）溶液中药物（Carbamazepine：CBZ）和HPMC-AS之间的分子间相互作用，通过NMR评估了不同比例的乙酰基和琥珀酰基的溶液。在CBZ/AS-HF溶液中的Noesy频谱中，在药物和AS-HF之间观察到相关峰，这表明溶液中分子间相互作用中的CBZ和AS-HF形成。另一方面，在AS-LF溶液中没有观察到药物和HPMC-AS之间的噪声相关峰，并且AS-LF和CBZ之间的分子间相互作用被认为比AS-HF弱。为了进一步阐明分子间相互作用，在CBZ/AS-HF溶液中选择性激发CBZ峰，并进行了饱和递送差异（STD）-NMR测量。结果，在HPMC-AS中的乙酰质子中观察到了最强的性病峰，并且HPMC-AS中琥珀酰基基团的STD峰强度非常小。由于STD峰强度随与激发CBZ峰的相互作用的强度成比例地增加，因此估计CBZ在溶液中与HPMC-AS中的乙酰基形成了特别强的相互作用。与AS-LF相比，AS-HF具有较高比例的乙酰基和较低的琥珀酰基基团，并且已被证实具有更强的抑制药物结晶的能力，并且表明，正如NMR测量能够影响HPMC的能力，如NMR测量能够影响每个替代物的分子间相互作用的差异。通过分析从药物/聚合物之间分子间相互作用的角度，通过固体分散体改善水溶性药物不良药物的溶解度的机制，已经表明，最佳聚合物可以选择能够更有效地改善水溶性药物的溶解度更有效地改善水溶性。